Phosphorylation of dynamin-related protein 1 at Ser616 promotes autophagy to suppress Mycobacterium tuberculosis survival via the ROS/HIF-1α axis in macrophages
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि माइकोबैक्टीरियम ट्यूबरकुलोसिस संक्रमण मैक्रोफेज में सेरीन 616 पर डायनामिन-संबंधित प्रोटीन 1 के फॉस्फोरिलीकरण को ट्रिगर करता है, जो बैक्टीरिया के जेनोफैजिक क्लीयरेंस (xenophagic clearance) को बढ़ावा देने के लिए ROS-मध्यस्थ HIF-1α स्थिरीकरण को संचालित करता है, जिससे डॉर्पी (Drp1) S616 फॉस्फोरिलीकरण को तपेदिक के लिए एक महत्वपूर्ण होस्ट-निर्देशित चिकित्सीय लक्ष्य के रूप में पहचाना गया है।
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कल्पना कीजिए कि आपका शरीर एक हलचल भरा शहर है, और आपके हर मोहल्ले (आपकी कोशिकाओं) के भीतर, माइटोकॉन्ड्रिया नामक छोटे बिजली घर हैं। ये बिजली घर रोशनी चालू रखते हैं और शहर को सुचारू रूप से चलाते हैं। लेकिन कभी-कभी, बुरे लोग जैसे बैक्टीरिया, चुपके से अंदर घुसने और कब्जा करने की कोशिश करते हैं। सबसे चालाक हमलावरों में से एक माइकोबैक्टीरियम ट्यूबरकुलोसिस (या संक्षेप में Mtb) है, वह कीटाणु जो तपेदिक (टीबी) का कारण बनता है। लंबे समय से, वैज्ञानिक यह समझने की कोशिश कर रहे हैं कि हमारे प्रतिरक्षा तंत्र के "सुरक्षा गार्ड" (जिन्हें मैक्रोफेज कहा जाता है) इन बैक्टीरिया को पूरे शहर पर कब्जा करने से पहले कैसे पकड़ और नष्ट कर सकते हैं।
इस नए अध्ययन को समझने के लिए, आपको दो मुख्य चीजों के बारे में जानने की आवश्यकता है: ऑटोफैगी (autophagy) और माइटोकॉन्ड्रियल विखंडन (mitochondrial fission)। अब ऑटोफैगी को शहर की रीसाइक्लिंग और कचरा संग्रहण सेवा के रूप में सोचें। यह एक ऐसी प्रक्रिया है जहाँ कोशिका अवांछित कचरे या हमलावरों को एक छोटे बुलबुले में लपेट लेती है और उन्हें नष्ट करने के लिए एक "कचरा कंपैक्टर" (लाइसोसोम) में भेज देती है। अब, माइटोकॉन्ड्रिया को बिजली घरों के रूप में सोचें जो कभी-कभी क्षतिग्रस्त हो सकते हैं। उन्हें ठीक करने के लिए, कोशिका में विखंडन (fission) की एक प्रक्रिया होती है, जो एक लंबी, उलझी हुई बिजली की लाइन को छोटी, प्रबंधनीय टुकड़ों में काटने वाली कैंची की तरह है ताकि उन्हें मरम्मत या फेंकने के योग्य बनाया जा सके। इस कहानी में "कैंची" Drp1 नामक एक प्रोटीन है। बड़ा सवाल जो वैज्ञानिक पूछ रहे थे वह यह है: क्या यह "कैंची" प्रोटीन, Drp1, कोशिका की कचरा सेवा (ऑटोफैगी) को ट्यूबरकुलोसिस बैक्टीरिया को पकड़ने में मदद करता है, या यह केवल बिजली की लाइनें काटने में व्यस्त है?
यह शोध उसी प्रश्न में गहराई तक जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि जब मैक्रोफेज पर ट्यूबरकुलोसिस बैक्टीरिया हमला करते हैं, तो वे केवल चुपचाप नहीं बैठते; वे एक विशिष्ट अलार्म सिस्टम को सक्रिय करते हैं। उन्होंने पाया कि बैक्टीरिया एक रासायनिक "टैग" जिसे फॉस्फोरिलीकरण (phosphorylation) कहा जाता है, उसे Drp1 प्रोटीन के एक विशिष्ट स्थान (Ser616) पर सक्रिय करते हैं। यह कैंची पर एक लाइट स्विच चालू करने जैसा है। एक बार जब यह स्विच चालू हो जाता है, तो Drp1 केवल माइटोकॉन्ड्रिया को ही नहीं काटता; बल्कि यह वास्तव में कोशिका की कचरा सेवा (ऑटोफैगी) को बेहतर ढंग से काम करने में मदद करता है। विशेष रूप से, यह स्विच कोशिका को रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज (ROS) का विस्फोट उत्पन्न करने में मदद करता है—इन्हें छोटी, ऊर्जावान चिंगारियों या एक रासायनिक "स्पार्कलर" के रूप में सोचें। ये चिंगारियां फिर HIF-1α नामक एक प्रोटीन को स्थिर करती हैं, जो एक फोरमैन (सुपरवाइजर) की तरह कार्य करता है, और कोशिका को अपना कचरा संग्रह बढ़ाने और बैक्टीरिया को नष्ट करने के लिए लपेटने का निर्देश देता है।
वैज्ञानिकों ने बहुत सावधानी से यह जांचा कि क्या अन्य प्रसिद्ध मार्ग (pathways) यह काम कर रहे थे। उन्होंने परीक्षण किया कि क्या कोशिका के मुख्य ऊर्जा सेंसर (AMPK और mTOR) या पार्किन (Parkin) नामक एक प्रसिद्ध "टैगिंग" प्रोटीन इसमें शामिल थे। उन्होंने उन सभी को खारिज कर दिया। शोध में दिखाया गया कि यदि आप पार्किन को बढ़ा भी दें, तो भी यदि Drp1 गायब है, तो समस्या हल नहीं होती। इसके बजाय, पूरी प्रक्रिया उस विशिष्ट Ser616 स्विच पर टिकी हुई है। जब शोधकर्ताओं ने एक ऐसा संस्करण बनाया जो स्विच नहीं किया जा सकता था (एक म्यूटेंट जिसे S616A कहा जाता है), तो कोशिका की कचरा सेवा काम करना बंद कर दी, चिंगारियां (ROS) नहीं निकलीं, और बैक्टीरिया खुशी-खुशी जीवित रहे। हालांकि, जब उन्होंने एक अलग रासायनिक ट्रिक (CCCP) का उपयोग करके कोशिका को जबरन चिंगारियां पैदा करने के लिए प्रेरित किया, तो वे बिना Drp1 के भी कचरा सेवा को बचा लेने में सफल रहे। यह साबित करता है कि यहाँ Drp1 का मुख्य काम उस स्पार्क-टू-ट्रैश (चिंगारी-से-कचरा) पाइपलाइन को शुरू करना है।
यह अध्ययन केवल लैब डिश तक सीमित नहीं था; उन्होंने मरीजों के वास्तविक ऊतकों (tissue) का भी अध्ययन किया और पाया कि उनके शरीर में भी यह विशिष्ट "स्विच" (फॉस्फोराइलेटेड Drp1) वास्तव में चालू था। उन्होंने उन चूहों का भी परीक्षण किया जिन्हें आनुवंशिक रूप से उनके प्रतिरक्षा सेल्स से इस Drp1 प्रोटीन को हटाने के लिए इंजीनियर किया गया था। इन चूहों की स्थिति बहुत खराब हो गई, उनके फेफड़ों में अधिक बैक्टीरिया पाए गए और अधिक सूजन देखी गई, जिससे सिद्ध हुआ कि वास्तविक जीवन में Drp1 एक महत्वपूर्ण रक्षक है। शोधकर्ता सुझाव देते हैं कि इस विशिष्ट स्विच को समझना वैज्ञानिकों को सीधे बैक्टीरिया को मारने के बजाय हमारी अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली को ट्यूबरकुलोसिस से लड़ने के लिए मजबूत करने वाले नए ड्रग्स डिजाइन करने में मदद कर सकता है। यह एक याद दिलाता है कि कभी-कभी, युद्ध जीतने का सबसे अच्छा तरीका अपनी खुद की सुरक्षा टीम को अपना काम बेहतर ढंग से करने में मदद करना होता है।
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