Differential Susceptibility of hiPSC-Derived Neural Progenitors and Neurons to Measles Virus Infection Reveals Unique Neuronal Budding and Viral Mutations

मानव मस्तिष्क एक किला है, जो एक विशेष अवरोध द्वारा संरक्षित है जो अधिकांश आक्रमणकारियों को बाहर रखता है। फिर भी, कुछ वायरस इन रक्षा प्रणालियों को तोड़ने के लिए विकसित हुए हैं, जो केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में घुस जाते हैं जहाँ वे विनाशकारी, दीर्घकालिक क्षति पहुँचा सकते हैं। खसरा (मीजल्स) ऐसा ही एक वायरस है। जबकि अधिकांश लोग शुरुआती बुखार और चकत्तों से ठीक हो जाते हैं, यह वायरस कभी-कभी मस्तिष्क में छिप सकता है, जिससे सबएक्यूट स्क्लेरोसिंग पैनएन्सेफलाइटिस जैसी दुर्लभ लेकिन घातक स्थितियाँ उत्पन्न होती हैं। इन मामलों में, वायरस केवल कोशिकाओं को तेजी से नहीं मारता; यह बना रहता है, उत्परिवर्तित होता है और मस्तिष्क के कार्य में धीमी, प्रगतिशील गिरावट का कारण बनता है। दशकों से, वैज्ञानिक इस बात को समझने के लिए संघर्ष कर रहे हैं कि यह वास्तव में कैसे होता है क्योंकि यह वायरस पूरी तरह से मानव-विशिष्ट है, जिससे इसे मानक पशु मॉडलों में अध्ययन करना असंभव हो जाता है जो उसी विशिष्ट मस्तिष्क उत्परिवर्तन को विकसित नहीं करते हैं। एक नियंत्रित सेटिंग में मानव मस्तिष्क कोशिकाओं के साथ वायरस की परस्पर क्रिया को देखने का कोई तरीका न होने के कारण, इन गंभीर न्यूरोलॉजिकल जटिलताओं के पीछे के तंत्र एक रहस्य बने रहे।

इस पहेली को सुलझाने के लिए, साओ पाउलो विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने एक आधुनिक उपकरण की ओर रुख किया: स्टेम कोशिकाओं से लैब में विकसित मानव मस्तिष्क कोशिकाएं। उन्होंने मस्तिष्क के प्रतिनिधि के रूप में दो प्रकार की कोशिकाएं बनाईं: न्यूरल प्रोजेनिटर, जो अपरिपक्व कोशिकाएं हैं और कई अलग-अलग प्रकार के मस्तिष्क ऊतकों में बदल सकती हैं, और परिपक्व न्यूरॉन्स, जो संचार विशेषज्ञ हैं और मस्तिष्क के नेटवर्क बनाते हैं। इन कोशिकाओं को खसरे के वायरस से संक्रमित करके, टीम वास्तविक समय में संक्रमण की प्रक्रिया को देख सकी, और यह देख सकी कि वायरस अलग-अलग प्रकार की कोशिकाओं पर आक्रमण करने के आधार पर कैसे व्यवहार करता है। उनके काम ने वायरस के व्यवहार में एक उल्लेखनीय विभाजन प्रकट किया: जबकि यह अपरिष्टु (इमैच्योर) कोशिकाओं में फलते-फूलते हैं और स्वतंत्र रूप से फैलते हैं, यह परिपक्व न्यूरॉन्स में एक मृत अंत (डेड एंड) पर पहुँच जाता है, जिससे ऐसे कण उत्पन्न होते हैं जो वायरस की तरह दिखते हैं लेकिन किसी और को संक्रमित नहीं कर सकते।

अध्ययन की शुरुआत न्यूरल प्रोजेनर कोशिकाओं को संक्रमित करने से हुई। ये अपरिपक्व कोशिकाएं अत्यधिक संवेदनशील साबित हुईं। दो दिनों के भीतर, वायरस तेजी से प्रतिकृति बनाने लगा, कोशिकाओं को वायरल घटकों से भर दिया और कोशिका के तरल के भीतर विशिष्ट गुच्छे, जिन्हें 'इंक्लूजन बॉडीज' कहा जाता है, बनाने लगा। तीसरे दिन तक, संक्रमण ने कोशिकाओं को मृत्यु की ओर धकेल दिया, इस प्रक्रिया में विशिष्ट कोशिकीय आत्म-विनाश मार्गों (सेल्फ-डिस्ट्रक्ट पाथवे) का सक्रिय होना शामिल था। महत्वपूर्ण रूप से, प्रोजेनर कोशिकाओं ने केवल वायरस को होस्ट नहीं किया; वे नए, पूरी तरह से संक्रामक वायरस कणों को आसपास के वातावरण में छोड़ने वाली फैक्ट्रियां बन गईं। जब शोधकर्ताओं ने इन संक्रमित कोशिकाओं के तरल को बंदर की किडनी की ताजी कल्चर कोशिकाओं में डाला, तो नए वायरस ने तुरंत फैलना और नई कोशिकाओं को नष्ट करना शुरू कर दिया, जिससे पुष्टि हुई कि प्रोजेनिटर सफलतापूर्वक वायरस का एक संक्रामक संस्करण बना रहे थे।

कहानी पूरी तरह से बदल गई जब शोधकर्ताओं ने परिपक्व न्यूरॉन्स की ओर रुख किया। इन कोशिकाओं ने भी वायरस को प्रवेश करने और अपने आनुवंशिक पदार्थ की प्रतिकृति बनाने की अनुमति दी, लेकिन परिणाम मौलिक रूप से भिन्न था। हालांकि इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोप के नीचे न्यूरॉन्स की सतह से वायरस को बाहर निकलते हुए देखा जा सकता था, जो नए कण बनाने का आभास दे रहे थे, लेकिन ये कण दोषपूर्ण थे। जब संक्रमित न्यूरॉन्स के तरल को ताजी कोशिकाओं में स्थानांतरित किया गया, तो कुछ भी नहीं हुआ। कोई नया संक्रमण नहीं हुआ, और नई कोशिकाओं में कोई नया वायरल आनुवंशिक पदार्थ भी नहीं पाया गया। वायरस ने अपनी संरचना तो बना ली थी, लेकिन इसने नए मेजबान को संक्रमित करने के लिए खुद को सही ढंग से पैक करने में विफलता दिखाई थी। इससे पता चलता है कि हालांकि वायरस एक परिपक्व न्यूरॉन के भीतर बना रह सकता है, लेकिन वह वहीं फंसा हुआ है, और आसपास के तरल के माध्यम से पड़ोसी कोशिकाओं तक फैलने में असमर्थ है।

इस प्रसार की अक्षमता के साथ एक आनुवंशिक मोड़ भी आया। जब शोधकर्ताओं ने न्यूरॉन्स द्वारा उत्पादित वायरस कणों के आनुवंशिक कोड का अनुक्रमण (सीक्वेंसिंग) किया, तो उन्होंने पाया कि इसमें एक विशिष्ट परिवर्तन था जो मूल वायरस या प्रोजेनर कोशिकाओं द्वारा उत्पादित वायरस में मौजूद नहीं था। वायरस ने एक ऐसे जीन में उत्परिवर्तन प्राप्त किया था जो वायरल आनुवंशिक सामग्री को एक साथ रखने के लिए आवश्यक प्रोटीन को कोड करता है। इस उत्परिवर्तन ने प्रोटीन के एक एकल निर्माण खंड (बिल्डिंग ब्लॉक) को बदल दिया, जिससे एक धनात्मक आवेश वाले हिस्से को तटस्थ हिस्से से बदल दिया गया। प्रोटीन के आकार को देखने के लिए कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करते हुए, टीम ने देखा कि इस परिवर्तन ने संभवतः उन नाजुक अंतःक्रियाओं को बाधित कर दिया जो वायरल संरचना को स्थिर रखती हैं। यह ऐसा है जैसे वायरस ने एक घर बनाने की कोशिश की लेकिन उसके ढांचे के एक महत्वपूर्ण हिस्से के रूप में एक ऐसे टुकड़े का उपयोग किया जो थोड़ा गलत आकार का था, जिससे संरचना कमजोर हो गई और कोशिका के बाहर ठीक से कार्य करने में असमर्थ रही। इस प्रकार का विशिष्ट उत्परिवर्तन उन रोगियों में पाए जाने वाले आनुवंशिक दोषों को दर्शाता है जिनमें गंभीर, दीर्घकालिक मस्तिष्क रोग होता है, जिससे पता चलता है कि मानव न्यूरॉन स्वयं वायरस को इस तरह से उत्परिवर्तित करने के लिए मजबूर करता है जो इसके प्रसार को सीमित करता है लेकिन इसे बने रहने की अनुमति देता है।

संक्रमण के यांत्रिकी के अलावा, अध्ययन ने वायरल उपस्थिति के प्रति कोशिकाओं की प्रतिक्रिया को भी देखा। अपरिष्टु प्रोजेनेटर्स और परिपक्व न्यूरॉन्स दोनों ने साइटोकिन्स नामक सिग्नलिंग अणुओं की बाढ़ छोड़कर संक्रमण के प्रति प्रतिक्रिया दी, जो प्रतिरक्षा प्रणाली को बुलाने के लिए अलार्म बेल के रूप में कार्य करते हैं। न्यूरॉन्स ने प्रोजेनेटर्स की तुलना में इन अलार्मों की एक विस्तृत श्रृंखला जारी की, जिससे एक अत्यधिक भड़काऊ (इंफ्लेमेटरी) वातावरण बन गया। यह तीव्र प्रतिक्रिया कोशिकाओं के आत्मघाती (सुसाइड) होने के विशिष्ट संकेतों के बिना हुई, जिससे पता चला कि न्यूरॉन्स एक अलग, कम व्यवस्थित मार्ग के माध्यम से मर रहे थे। इसके अलावा, संक्रमण ने सिनैप्स (न्यूरॉन्स के बीच के संबंध) बनाने के लिए जिम्मेदार जीन की अभिव्यक्ति को बदल दिया। डोनर की आनुवंशिक पृष्ठभूमि के आधार पर, कुछ न्यूरॉन्स ने इन कनेक्शन जीनों के उत्पादन को बढ़ाया जबकि अन्य ने इसे कम किया, जो यह दर्शाता है कि वायरस मस्तिष्क की संचार करने की क्षमता को इस तरह से बाधित करता है जो व्यक्ति दर व्यक्ति भिन्न होता है।

ये निष्कर्ष एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करते हैं कि खसरा मानव मस्तिष्क में अपना आधार कैसे स्थापित कर सकता है। ऐसा प्रतीत होता है कि वायरस पहले अपरिपक्व मस्तिष्क कोशिकाओं को संक्रमित करता है, जहाँ यह आसानी से फैलता है और तीव्र क्षति पहुंचाता है। जैसे ही संक्रमण परिपक्व न्यूरॉन्स की ओर बढ़ता है, वायरस बाहर निकलने के लिए संघर्ष करता है। यह अपने आनुवंशिक पदार्थ की प्रतिकृति बनाना और वायरल कण बनाना जारी रखता है, लेकिन मेजबान कोशिका का वातावरण ऐसे उत्परिवर्तन पैदा करता है जो इन कणों को गैर-संक्रामक बना देते हैं। यह एक ऐसी स्थिति बनाता है जहाँ वायरस न्यूरॉन के भीतर मौजूद और सक्रिय है लेकिन आसानी से अगले सेल तक नहीं कूद सकता, जिससे संभावित रूप से यह वर्षों तक प्रतिरक्षा प्रणाली से छिपने में सक्षम होता है। यह अध्ययन पुष्टि करता है कि मानव स्टेम सेल मॉडल विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तनों और कोशिकीय व्यवहारों को पुनरुत्पादित कर सकते हैं, जो गंभीर मानव मस्तिष्क संक्रमणों के अध्ययन के लिए एक शक्तिशाली नया तरीका प्रदान करते हैं, जिसमें उन पशु मॉडलों पर निर्भर होने की आवश्यकता नहीं है जो मानव अनुभव को दोहराने में असमर्थ हैं।