Differential Susceptibility of hiPSC-Derived Neural Progenitors and Neurons to Measles Virus Infection Reveals Unique Neuronal Budding and Viral Mutations
本研究利用人诱导多能干细胞衍生的神经模型证明，虽然神经前体细胞极易受到麻疹病毒感染并产生具有感染性的颗粒，但皮层神经元虽支持病毒复制和出芽，却无法产生具有感染性的后代，从而揭示了不同中枢神经系统细胞类型中病毒持续存在和神经病理发生的不同机制。
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人类大脑是一座堡垒，由一层专门的屏障保护，阻挡大多数入侵者。然而，一些病毒已经进化出了突破这些防御的能力，潜入中枢神经系统，从而造成毁灭性的长期损伤。麻疹就是这样一种病毒。虽然大多数人在经历最初的发热和皮疹后都能康复，但病毒偶尔会隐藏在大脑中，导致像亚急性硬化性全脑炎（SSPE）这样罕见但致命的疾病。在这些病例中，病毒并非仅仅是快速杀死细胞，而是长期潜伏、发生突变，并导致大脑功能的缓慢、进行性衰退。几十年来，科学家们一直难以准确理解这一过程是如何发生的，因为这种病毒是严格的人类特有病毒，这使得在无法产生相同特定大脑突变的标准动物模型中进行研究变得不可能。由于缺乏在受控环境下观察病毒与人类脑细胞相互作用的方法，这种病毒导致严重神经系统并发症的机制一直是一个谜。
为了解开这个谜团，圣保罗大学的研究人员转向了一种现代工具：由干细胞在培养皿中培育的人类脑细胞。他们创建了两种细胞作为发育中大脑的替代品：神经前体细胞（neural progenitors），即能够变成多种不同类型脑组织的未成熟细胞；以及成熟神经元（mature neurons），即构成大脑网络的通信专家。通过用麻疹病毒感染这些细胞，研究团队可以实时观察感染过程，观察病毒在入侵不同类型的细胞时表现出的差异行为。他们的工作揭示了病毒行为的一个显著分歧：虽然病毒在不成熟细胞中蓬勃生长并自由传播，但在成熟神经元中却遇到了死胡同，产生的颗粒看起来像是病毒，却无法感染其他任何人。
研究始于感染神经前体细胞。这些不成熟的细胞表现出高度的脆弱性。在两天内，病毒开始快速复制，填满了细胞并形成被称为“包涵体”的细胞内流体中的独特团块。到第三天，感染导致了细胞死亡，这一过程涉及特定的细胞自毁途径的激活。至关重要的是，前体细胞不仅仅是宿主，它们还成为了工厂，向周围环境释放新的、具有完全传染性的病毒颗粒。当研究人员将这些受感染细胞的流体转移到新鲜的猴肾细胞培养物中时，新病毒立即开始扩散并破坏新细胞，这证实了前体细胞确实成功产生了具有传染性的病毒版本。
当研究人员转向成熟神经元时，故事发生了彻底的变化。这些细胞也允许病毒进入并复制其遗传物质，但结果却截然不同。虽然在电子显微镜下可以看到病毒从神经元表面出芽，看起来正在形成新颗粒，但这些颗粒是有缺陷的。当受感染神经元的流体被转移到新鲜细胞时，并没有发生任何情况。没有新的感染发生，也检测不到新的病毒遗传物质。病毒设法构建了自己的结构，但未能正确包装自己以感染新的宿主。这表明，虽然病毒可以在成熟神经元内持续存在，但它被困在了那里，无法通过细胞周围的液体传播到相邻细胞。
这种无法传播的能力伴随着一次遗传上的转折。当研究人员对神经元产生的病毒颗粒进行基因测序时，他们发现了一个在原始病毒或前体细胞产生的病毒中都不存在的特定变化。病毒在一个编码对于维持病毒遗传物质稳定性至关重要的蛋白质基因中发生了突变。这种突变改变了一个单一的构建模块，将一个带正电的片段替换为了中性的片段。通过使用计算机模型来可视化蛋白质的形状，团队发现这种变化很可能破坏了维持病毒结构稳定的微妙相互作用。这就像病毒试图盖一座房子，却使用了一个形状略有偏差的关键框架件，导致结构脆弱，无法在细胞外正常运作。这种特定类型的突变镜像了在严重脑部疾病患者中发现的遗传错误，这表明人类神经元本身迫使病毒发生突变，从而限制了其传播，但也使其得以持续存在。
除了感染机制之外，研究还观察了细胞对病毒存在时的反应。不成熟的前体细胞和成熟神经元在受到感染后都会释放大量的信号分子——细胞因子，这些分子如同报警器，负责招募免疫系统。神经元释放的这类“警报”比前体细胞更多，创造了一个高度炎症的环境。这种强烈的反应是在没有典型细胞自杀迹象的情况下发生的，这表明神经元的死亡是通过另一种较不规则的途径实现的。此外，感染改变了负责构建突触（即神经元之间的连接）的基因表达。根据捐赠者的遗传背景不同，有些神经元增加了这些连接基因的产生，而另一些则减少了产生，这表明病毒以一种因人而异的方式破坏了大脑的通信能力。
这些发现为麻疹如何建立据点提供了清晰的图景。该病毒似乎首先感染不成熟的大脑细胞，并在其中轻松传播并造成急性损伤。当感染转移到成熟神经元时，病毒便难以逃脱。它继续复制遗传物质并构建病毒颗粒，但宿主细胞环境迫使它发生突变，使其产生的颗粒不具备感染性。这创造了一种场景：病毒在神经元内活跃存在，但无法轻易跳跃到下一个细胞，这可能使其能够躲避免疫系统长达数年之久。这项研究证实，人类干细胞模型可以重现严重人类脑部感染中的特定遗传变化和细胞行为，为研究像麻疹这样的病毒如何导致长期神经系统损伤提供了一种强大的新方法，而无需依赖无法模拟人类体验的动物模型。
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