Tumor angiogenesis proteome dynamic changes across different grades of gliomas: Analysis within the framework of 3P medical approaches
यह अध्ययन लेजर-कैप्चर माइक्रोडिसेक्शन और मल्टीओमिक्स विश्लेषण का उपयोग करके विभिन्न ट्यूमर ग्रेडों में ग्लियोमा एंजियोजेनेसिस के गतिशील प्रोटिओमिक परिदृश्य को मैप करता है, जो ग्लियोमा प्रबंधन के लिए भविष्य कहनेवाला, निवारक और व्यक्तिगत चिकित्सा (3PM) रणनीतियों को आगे बढ़ाने हेतु चरण-विशिष्ट बायोमार्कर की पहचान करता है और एफडीए-अनुमोदित एंटी-ट्यूमर दवाओं की प्रभावकारिता को प्रमाणित करता है।
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मानव मस्तिष्क के भीतर, एक ग्लियोमा एक ऐसा ट्यूमर है जो एक प्रचंड भूख के साथ बढ़ता है, सामान्य ऊतकों की तुलना में अधिक ऑक्सीजन और पोषक तत्वों की मांग करता है। इस भूख को मिटाने के लिए, कैंसर शरीर को नई रक्त वाहिकाओं का एक अराजक, घना नेटवर्क बनाने के लिए मजबूर करता है, जिसे एंजियोजेनेसिस (angiogenesis) कहा जाता है। यह नई संवहनी प्रणाली केवल एक आपूर्ति रेखा नहीं है; यह रोग की एक पहचान है, जो जैसे-जैसे ट्यूमर अधिक आक्रामक होता जाता है, वैसे-वैसे अधिक उलझी हुई और प्रचुर होती जाती है। दशकों से, डॉक्टरों ने कैंसर को भूखा मारने के लिए इस आपूर्ति को काटने की कोशिश की है, लेकिन परिणाम मिले-जुले रहे हैं। मौजूदा उपचार अक्सर विफल हो जाते हैं क्योंकि इन नई वाहिकाओं को बनाने वाले आणविक ब्लूप्रिंट (molecular blueprint) का स्वरूप एक रहस्य बना हुआ है। वैज्ञानिक जानते थे कि ये वाहिकाएं मौजूद हैं, लेकिन उनके पास उन विशिष्ट प्रोटीनों का विस्तृत मानचित्र नहीं था जो उन्हें बनाते हैं या यह कि कैसे वे प्रोटीन बदलते हैं जब ट्यूमर एक धीरे बढ़ने वाले द्रव्यमान से एक तेज़ गति वाले, घातक बल में विकसित होता है। इस मानचित्र के बिना, इस प्रक्रिया को रोकने के लिए सही दवा खोजना उस जटिल मशीन को ठीक करने की कोशिश करने जैसा था जिसमें यह नहीं पता कि कौन से गियर घूम रहे हैं।
शोधकर्ताओं की एक टीम सीधे ट्यूमर के भीतर की रक्त वाहिकाओं पर ध्यान केंद्रित करके इस लापता मानचित्र को बनाने के लिए आगे बढ़ी। पूरे ट्यूमर द्रव्यमान का अध्ययन करने के बजाय, जिसमें कैंसर कोशिकाएं, प्रतिरक्षा कोशिकाएं और सामान्य ऊतक का मिश्रण होता है, उन्होंने मस्तिष्क के ऊतकों के नमूनों से केवल नन्ही, नई बनी रक्त वाहिकाओं को अलग करने के लिए एक सटीक लेजर तकनीक का उपयोग किया। उन्होंने रोगियों के विभिन्न ग्रेड के ग्लियोमा से ये नमूने एकत्र किए, जो कम आक्रामक रूपों से लेकर सबसे घातक प्रकार तक फैले हुए थे। वाहिकाओं को शेष ऊतकों से अलग करके, टीम केवल रक्त वाहिकाओं में मौजूद विशिष्ट प्रोटीनों का विश्लेषण कर सकी। उन्होंने फिर इन प्रोटीन प्रोफाइलों की तुलना सामान्य रक्त वाहिकाओं में पाए जाने वाले प्रोटीनों से की और ट्रैक किया कि ट्यूमर के ग्रेड बढ़ने के साथ प्रोटीन कैसे बदलते हैं। इस दृष्टिकोण ने उन्हें उन आणविक परिवर्तनों को देखने की अनुमति दी जो रोग के बढ़ने के साथ होते हैं, जिससे सैकड़ों प्रोटीनों के एक गतिशील परिदृश्य का खुलासा हुआ जो ट्यूमर के आक्रामक होने के आधार पर प्रचुरता में घटते या बढ़ते हैं।
अध्ययन ने आणविक गतिविधि की एक विशाल और परिवर्तनशील दुनिया को उजागर किया। शोधकर्ताओं ने 837 प्रोटीनों की पहचान की जो सामान्य वाहिकाओं की तुलना में ट्यूमर की वाहिकाओं में अलग-अलग मात्रा में मौजूद थे। ये प्रोटीन स्थिर नहीं थे; वे ट्यूमर के अधिक खतरनाक होने के साथ विशिष्ट पैटर्न का पालन करते थे। कुछ प्रोटीन ट्यूमर के ग्रेड बढ़ने के साथ लगातार बढ़े, जबकि अन्य एक निश्चित चरण पर चरम पर पहुंचे और फिर गिर गए। टीम ने इन परिवर्तनों को 20 विशिष्ट आणविक नेटवर्क और 88 सिग्नलिंग पाथवे (signaling pathways) में व्यवस्थित किया, जो संचार लाइनों की तरह हैं जो कोशिकाओं को बताते हैं कि क्या करना है। उन्होंने पाया कि जैसे-जैसे ट्यूमर अधिक घातक होता गया, कुछ मार्ग जो कोशिकाओं को आपस में जोड़ने में मदद करते थे वे कमजोर हो गए, जबकि अन्य जो विकास और गति को बढ़ावा देते हैं वे मजबूत हो गए। इस विस्तृत दृश्य ने दिखाया कि निम्न-ग्रेड के ट्यूमर की रक्त वाहिकाएं उच्च-ग्रेड के ट्यूमर की तुलना में आणविक रूप से भिन्न होती हैं, जो यह सुझाव देता है कि एक एकल उपचार सभी रोगियों के लिए काम नहीं कर सकता है।
इन निष्कर्षों को व्यावहारिक उपकरणों में बदलने के लिए, शोधकर्ताओं ने अपने प्रोटीन डेटा को हजारों ग्लियोमा रोगियों के एक बड़े डेटाबेस से प्राप्त आनुवंशिक जानकारी के साथ जोड़ा। इस एकीकरण ने उन्हें महत्वपूर्ण प्रोटीनों की सूची को 35 अणुओं के एक मुख्य समूह तक सीमित करने में मदद की जो नई रक्त वाहिकाओं के निर्माण को संचालित करते हैं। उन्होंने फिर इन अणुओं की जांच ज्ञात दवाओं के एक डेटाबेस के विरुद्ध की ताकि यह देखा जा सके कि क्या कोई मौजूदा दवाएं उन्हें लक्षित कर सकती हैं। इस खोज से पता चला कि इन छह प्रमुख अणुओं को कैंसर उपचार के लिए स्वीकृत 58 अलग-अलग दवाओं द्वारा पहले से ही लक्षित किया जाता है। इनमें से, दो दवाएं विशिष्ट रूप से उभरीं: टेमोज़ोलोमाइड (temozolomide), जो मस्तिष्क के ट्यूमर के लिए एक मानक कीमोथेरेपी है, और बेवाकिज़ुमैब (bevacizumab), जो रक्त वाहिका वृद्धि को रोकने के लिए डिज़ाइन की गई एक दवा है। अध्ययन ने पुष्टि की कि दोनों दवाएं, कम से कम आंशिक रूप से, विशिष्ट प्रोटीनों जिन्हें EGFR और MMP9 कहा जाता है, के स्तर को कम करके काम करती हैं, जो नई वाहिकाएं बनाने के लिए ट्यूमर की क्षमता के लिए महत्वपूर्ण हैं।
शोधकर्ता केवल कंप्यूटर विश्लेषण तक ही सीमित नहीं रहे; उन्होंने प्रयोगशाला में इन विचारों का परीक्षण किया। सेल कल्चर में, उन्होंने मानव मस्तिष्क रक्त वाहिका कोशिकाओं के साथ इन दवाओं का उपचार किया और देखा कि वाहिकाएं अपनी विशिष्ट ट्यूब जैसी संरचना बनाने में विफल रहीं। मस्तिष्क ट्यूमर वाले चूहों में, उन्होंने दवाओं को प्रशासित किया और देखा कि ट्यूमर काफी सिकुड़ गया। उपचार ने नई रक्त वाहिकाओं की संख्या को कम कर दिया और लक्षित प्रोटीनों के स्तर को कम कर दिया, जिससे यह सिद्ध हुआ कि उनके द्वारा बनाया गया आणिक मानचित्र वास्तविक जैविक प्रभावों के अनुरूप था। इसके अलावा, टीम ने एक मॉडल विकसित किया जो इन विशिष्ट प्रोटीनों के स्तर का उपयोग करके यह भविष्यवाणी कर सकता है कि रोगी कितने समय तक जीवित रह सकता है। यह मॉडल, जो एक व्यक्तिगत पूर्वानुमान की तरह कार्य करता है, डॉक्टरों को यह तय करने में मदद कर सकता है कि किन रोगियों को अधिक आक्रामक उपचार की आवश्यकता है और कौन विशिष्ट उपचारों के प्रति बेहतर प्रतिक्रिया दे सकते हैं।
इस कार्य का अंतिम लक्ष्य चिकित्सा को एक प्रतिक्रियात्मक दृष्टिकोण से, जहाँ डॉक्टर लक्षण दिखने के बाद उनका इलाज करते हैं, एक भविष्य कहनेवाला और व्यक्तिगत रणनीति की ओर ले जाना है। यह समझकर कि किसी विशिष्ट रोगी के ट्यूमर में कौन से प्रोटीन रक्त वाहिका वृद्धि को संचालित कर रहे हैं, डॉक्टर संभावित रूप से उपचार शुरू करने से पहले सही दवा चुन सकते हैं, बजाय इसके कि वे अनुमान लगाएं। अध्ययन सुझाव देता है कि ट्यूमर की वाहिकाओं में पाए जाने वाले प्रोटीन रोग की प्रगति के लिए शुरुआती चेतावनी संकेतों के रूप में और सबसे प्रभावी चिकित्सा के चयन के लिए मार्गदर्शक के रूप में काम कर सकते हैं। हालांकि इस शोध में बीमारी के बिल्कुल शुरुआती चरण के नमूने कैप्चर नहीं किए जा सके क्योंकि ऊतकों की कमी थी, फिर भी निष्कर्ष इस बात का व्यापक दृश्य प्रदान करते हैं कि ट्यूमर का संवहनी तंत्र खतरनाक होने के साथ कैसे बदलता है। यह विस्तृत आणविक चित्रण प्रत्येक रोगी के व्यक्तिगत जीव विज्ञान के अनुरूप उपचार विकसित करने के लिए एक नया आधार प्रदान करता है, जिसका लक्ष्य अधिक सटीकता और कम दुष्प्रभावों के साथ ट्यूमर की ईंधन आपूर्ति को रोकना है।
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