Tumor angiogenesis proteome dynamic changes across different grades of gliomas: Analysis within the framework of 3P medical approaches
本研究利用激光捕获显微切割和多组学分析来绘制跨肿瘤等级的胶质瘤血管生成的动态蛋白质组图谱，识别阶段特异性生物标志物，并验证经FDA批准的抗肿瘤药物的有效性，以推进胶质瘤管理的预测、预防和个性化医学（3PM）策略。
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在人类大脑内部，胶质瘤是一种具有贪婪胃口的肿瘤，它对氧气和营养物质的需求远超正常组织。为了喂饱这种饥饿感，癌症会强迫身体构建一个混乱、密集的血管新生网络，这一过程被称为血管生成。这个新的血管系统不仅仅是一条补给线；它是该疾病的一个特征，随着肿瘤变得更加具有侵略性，它变得更加错综复杂且数量庞大。几十年来，医生们一直试图切断这种补给以饿死癌症，但结果褒贬不一。现有的治疗方法经常失败，因为这些新血管的分子蓝图仍然是一个谜。科学家们知道这些血管的存在，但他们并不拥有关于构建这些血管的具体蛋白质的详细地图，也不了解这些蛋白质如何随着肿瘤从缓慢生长的肿块演变为快速移动、致命的力量而发生变化。没有这张地图，寻找能够阻止这一过程的正确药物就像是在不知道哪些齿轮在转动的情况下试图修理一台复杂的机器。
一支研究团队致力于通过直接关注肿瘤内部的血管来绘制这张缺失的地图。他们并没有研究整个肿瘤块（其中包含癌细胞、免疫细胞和正常组织的混合物），而是使用一种精确的激光技术，从脑组织样本中分离出仅有的微小的、新形成的血管。他们从具有不同等级的胶质瘤患者身上收集了这些样本，范围涵盖了从低侵略性形式到最恶性类型的胶质瘤。通过将血管从其余组织中分离出来，该团队可以单独分析血管中存在的特定蛋白质。随后，他们将这些蛋白质谱与正常血管中的蛋白质进行对比，并追踪这些蛋白质如何随着肿瘤等级的增加而变化。这种方法使他们能够观察到随着疾病进展而发生的分子转变，揭示了一个动态的景观，其中数百种蛋白质的丰度根据癌症的侵略程度而上升或下降。
这项研究揭示了一个广阔且不断变化的分子活动世界。研究人员确定了 837 种蛋白质，这些蛋白质在肿瘤血管与正常血管中的含量各不相同。这些蛋白质并非静止不动；它们随着肿瘤变得更加危险而遵循特定的模式。有些蛋白质随着肿瘤等级的上升而稳步增加，而另一些则在某个阶段达到峰值然后下降。团队将这些变化组织成 20 个不同的分子网络和 88 条信号通路，这些通路就像是告诉细胞该做什么的通信线路。他们发现，随着肿瘤变得更加恶性，有助于细胞粘附在一起的某些通路变得更弱，而促进生长和运动的某些通路则变得更强。这种详细的视图表明，低等级肿瘤中的血管在分子层面与高等级肿瘤中的血管不同，这暗示着单一的治疗方法可能无法适用于所有患者。
为了将这些发现转化为实用的工具，研究人员将他们的蛋白质数据与来自数千名胶质瘤患者的大型数据库中的遗传信息相结合。这种整合帮助他们将重要的蛋白质清单缩小到驱动新血管形成的 35 个核心分子。随后，他们检查了这些分子是否已被已知药物所针对，以查看是否有任何现有药物可以针对它们。搜索显示，这六个关键分子中的六个已经被 58 种已批准用于癌症治疗的药物所针对。其中，两种药物脱颖而出：替莫唑胺（一种标准的脑肿瘤化疗药物）和贝伐单抗（一种旨在阻止血管增长的药物）。研究证实，这两种药物至少在一定程度上是通过降低被称为 EGFR 和 MMP9 的特定蛋白质水平来发挥作用的，而这些蛋白质对于肿瘤构建新血管的能力至关重要。
研究人员并未止步于计算机分析；他们在实验室中测试了这些想法。在细胞培养中，他们用这些药物处理人类脑血管细胞，并观察到血管无法形成其特征性的管状结构。在患有脑肿瘤的小鼠实验中，他们施用这些药物并观察到肿瘤显著缩小。治疗减少了新血管的数量并降低了目标蛋白质的水平，证明了他们绘制的分子地图确实对应着真实的生物学效应。此外，团队开发了一个模型，利用这些特定蛋白质的水平来预测患者的生存时间。这个模型就像是一个个性化的预报，可以帮助医生决定哪些患者需要更积极的治疗，以及哪些患者可能对特定疗法反应更好。
这项工作的最终目标是将医学从一种在症状出现后进行治疗的“反应式”方法，转向一种“预测性和个性化”的策略。通过了解特定患者肿瘤中驱动血管增长的确切蛋白质，医生可以潜在地在开始治疗前选择正确的药物，而不是靠猜测。研究表明，存在于肿瘤血管中的蛋白质可以作为疾病进展的早期预警信号，并作为选择最有效疗法的指南。虽然由于组织稀缺，研究未能捕捉到疾病极早期阶段的样本，但这些发现为肿瘤血管系统如何随着其变得更加危险而发生变化提供了全面的视图。这种详细的分子画像为开发针对个体生物学特征量身定制的治疗方案提供了新的基础，旨在以更高的精准度和更少的副作用来切断肿瘤的燃料供应。
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