Garcinone E suppressed nasopharyngeal carcinoma by disrupting the endoplasmic reticulum–mitochondria–lysosome organelle network and modulating the FOXO1 signaling axis

कैंसर कोशिकाओं को अक्सर उन मशीनों के रूप में वर्णित किया जाता है जो शरीर के सामान्य नियंत्रणों से मुक्त होकर, बिना किसी सीमा के बढ़ने और रुकने के संकेतों को अनदेखा करने के लिए स्वतंत्र हो गई हैं। जीवित रहने और बढ़ने के लिए, वे सूक्ष्म विभाजनों (organelles) से बनी एक जटिल आंतरिक संरचना पर निर्भर करती हैं। इन्हें एक कारखाने के भीतर विशेष कमरों के रूप में सोचें: एक कमरा प्रोटीन का निर्माण और फोल्डिंग करता है, दूसरा मशीनरी चलाने के लिए आवश्यक ऊर्जा उत्पन्न करता है, और तीसरा क्षतिग्रस्त हिस्सों को तोड़ने वाले अपशिष्ट निपटान इकाई के रूप में कार्य करता है। एक स्वस्थ कोशिका में, ये कमरे लगातार संवाद करते हैं, पूरे सिस्टम को सुचारू रूप से चलाने के लिए संकेतों और सामग्रियों को आपस में साझा करते हैं। जब यह संचार नेटवर्क ढह जाता है, तो कोशिका आमतौर पर मर जाती है। दशकों से, वैज्ञानिक इन आंतरिक प्रणालियों को लक्षित करने के तरीके खोजने की कोशिश कर रहे हैं, इस उम्मीद में कि कैंसर कोशिकाओं को नुकसान पहुँचाए बिना उन्हें बंद करने का कोई तरीका मिल सके। नासोफैरिंगियल कार्सिनोमा (nasopharyngeal carcinoma), गले के ऊपरी हिस्से (नाक के पीछे) में बनने वाला एक प्रकार का कैंसर, उपचार के लिए कठिन बना हुआ है क्योंकि यह अक्सर मानक कीमोथेरेपी के प्रति प्रतिरोधी हो जाता है। शोधकर्ता तेजी से ऐसे नए यौगिकों की तलाश कर रहे हैं जो इन रक्षा प्रणालियों को दरकिनार कर सकें और इन कैंसर कोशिकाओं के जीवित रहने के मूल आधार पर प्रहार कर सकें।

गुआंग्शी मेडिकल यूनिवर्सिटी के वैज्ञानिकों की एक टीम ने 'गार्सिनोन ई' (Garcinone E) नामक एक प्राकृतिक यौगिक की पहचान की है जो बिल्कुल यही करता प्रतीत होता है। मैंगोस्टीन फल के छिलके से निकाला गया यह पदार्थ विभिन्न कैंसर कोशिकाओं के लिए विषाक्त होने के लिए जाना जाता है, लेकिन इसके हमले की सटीक विधि एक रहस्य बनी हुई थी। एक नए अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने प्रयोगशाला में नासोफैरिंगियल कार्सिनोमा कोशिकाओं के विरुद्ध गार्सिनोन ई के कार्य करने के तरीके की जांच की। उन्होंने पाया कि यह यौगिक केवल कोशिका के एक हिस्से को लक्षित नहीं करता है। इसके बजाय, यह एक मास्टर स्विच की तरह कार्य करता है जो कोशिका के प्रोटीन कारखाने, उसके पावर प्लांट और उसकी अपशिष्ट निपटान प्रणाली को जोड़ने वाले पूरे नेटवर्क को बाधित कर देता है। इन महत्वपूर्ण विभाजनों के बीच के लिंक को तोड़कर, यह यौगिक विफलताओं की एक ऐसी श्रृंखला शुरू कर देता है जिससे कैंसर कोशिका उबर नहीं पाती, जिससे उसकी मृत्यु हो जाती है।

जांच की शुरुआत यह देखकर हुई कि गार्सिनोन ई के संपर्क में आने पर कोशिकाओं के भीतर क्या होता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यौगिक ने सबसे पहले एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (endoplasmic reticulum) पर हमला किया, जो कोशिका का प्रोटीन कारखाना है। यह संरचना अव्यवस्थित हो गई और इससे कैल्शियम का रिसाव होने लगा, जो एक महत्वपूर्ण खनिज है जिसका उपयोग कोशिका संकेतों को भेजने के लिए करती है। इस रिसाव के कारण रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज (reactive oxygen species) में उछाल आया, जो अस्थिर अणु हैं जो कोशिकीय घटकों को नुकसान पहुंचाते हैं, ठीक वैसे ही जैसे जंग धातु को संक्षारित करती है। कोशिका ने अपनी एंटीऑक्सीडेंट रक्षा प्रणाली को सक्रिय करके मुकाबला करने की कोशिश की, लेकिन क्षति बहुत गंभीर थी। ऑक्सीडेटिव तनाव प्रोटीन कारखाने से माइटोकॉन्ड्रिया (mitochondria) तक फैल गया, जो कोशिका के पावर प्लांट हैं। माइटोकॉन्ड्रिया, जो ऊर्जा कुशलतापूर्वक उत्पन्न करने के लिए ट्यूबों के एक जुड़े हुए नेटवर्क के रूप में कार्य करते हैं, छोटे-छोटे अलग टुकड़ों में टूटने लगे। उन्होंने ऊर्जा उत्पादन की अपनी क्षमता खो दी, और कोशिका का ATP (जो सभी जैविक प्रक्रियाओं को शक्ति देने वाला ईंधन है) का स्तर खतरनाक रूप से कम हो गया।

जैसे-जैसे बिजली की विफलता गहरी होती गई, क्षति तीसरे प्रमुख विभाजन: लाइसोसोम (lysosome) तक पहुँच गई, जो कोशिका का रीसाइक्लिंग सेंटर है। शोधकर्ताओं ने देखा कि इन अपशिष्ट निपटान इकाइयों की झिल्लियाँ रिसने लगीं, जिससे पाचन एंजाइम शेष कोशिका में बहने लगे। इस रिसाव ने लाइसोसोम के भीतर के अम्लीय वातावरण को बाधित कर दिया जो उनके कार्य करने के लिए आवश्यक है। सामान्यतः, जब कोशिका तनाव में होती है, तो वह गंदगी को साफ करने के लिए अधिक लाइसोसोम बनाने की कोशिश करती है। अध्ययन ने दिखाया कि कैंसर कोशिकाओं ने ऐसा करने का प्रयास किया, और अधिक रीसाइक्लिंग इकाइयों को बनाने के लिए TFEB नामक एक मास्टर रेगुलेटर को सक्रिय किया। हालांकि, चूंकि कोशिका पहले से ही ऊर्जा की कमी से जूझ रही थी और नए लाइसोसोम बनते ही क्षतिग्रस्त हो रहे थे, इसलिए यह मरम्मत का प्रयास विफल रहा। अपशिष्ट निपटान प्रणाली अवरुद्ध हो गई, और कोशिका अपने अंदर जमा होने वाले क्षतिग्रस्त हिस्सों को साफ करने में असमर्थ हो गई।

इस आंतरिक पतन की पूरी प्रक्रिया के दौरान, शोधकर्ताओं ने देखा कि FOXO1 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन अधिक सक्रिय हो गया और कोशिका के नियंत्रण केंद्र, यानी न्यूक्लियस (nucleus) में चला गया। यह प्रोटीन एक ट्यूमर सप्रेसर (tumor suppressor) के रूप में कार्य करता है, जो एक गार्ड की तरह है जो कैंसर के विकास को रोकने में मदद करता है। अध्ययन बताता है कि गार्सिनोन ई सीधे FOXO1 के साथ अंतःक्रिया कर सकता है, जिससे इसकी गतिविधि बढ़ जाती है। जब शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं में FOXO1 की मात्रा कम की, तो कैंसर कोशिकाएं इस यौगिक के प्रति और भी संवेदनशील हो गईं, जो यह दर्शाता है कि यह प्रोटीन कोशिका की प्रतिक्रिया में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। निष्कर्ष बताते हैं कि गार्सिनोन ई कोशिका को ऐसी स्थिति में धकेल देता है जहाँ उसका आंतरिक संचार नेटवर्क पूरी तरह से टूट जाता है। प्रोटीन कारखाना अभिभूत हो जाता है, पावर प्लांट टूट जाते हैं, और अपशिष्ट निपटान प्रणाली बाढ़ की तरह भर जाती है।

शोधकर्ताओं ने इन अवलोकनों की पुष्टि तीन अलग-अलग प्रकार की नासोफैरिंगियल कार्सिनोमा कोशिकाओं का उपयोग करके की, जिससे यह सुनिश्चित हुआ कि परिणाम सुसंगत हैं। उन्होंने कैल्शियम के स्तर, ऊर्जा उत्पादन और कोशिका के विभाजनों की संरचनात्मक अखंडता को मापने के लिए विभिन्न उपकरणों का उपयोग किया। हालांकि यह अध्ययन प्रयोगशाला सेटिंग में किया गया था और अभी तक रोगियों पर नहीं किया गया है, फिर भी परिणाम एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करते हैं कि कैसे एक एकल प्राकृतिक यौगिक अपने सबसे महत्वपूर्ण तंत्रों के बीच के संबंधों पर हमला करके कैंसर कोशिका को नष्ट कर सकता है। अध्ययन ने यह भी रेखांकित किया कि कोशिका द्वारा स्वयं की मरम्मत करने के प्रयास, जैसे कि नए लाइसोसोम बनाना या एंटीऑक्सीडेंट रक्षा को सक्रिय करना, क्षति के पैमाने के सामने अंततः निष्फल रहे। संपूर्ण नेटवर्क (organelles) को लक्षित करने का यह दृष्टिकोण, न कि केवल एक प्रोटीन को, दवा प्रतिरोध (drug resistance) को दूर करने के लिए एक आशाजनक नई रणनीति प्रदान करता है। यह कार्य सुझाव देता है कि गार्सिनोन ई एक 'लीड' के रूप में काम कर सकता है जिससे ऐसे नए उपचार विकसित किए जा सकें जो कैंसर कोशिकाओं को अंदर से ढहा दें, जिससे उस बीमारी के लिए आशा की किरण जगेगी जिसके वर्तमान में सीमित चिकित्सीय विकल्प हैं।