Garcinone E suppressed nasopharyngeal carcinoma by disrupting the endoplasmic reticulum–mitochondria–lysosome organelle network and modulating the FOXO1 signaling axis

Kankercellen worden vaak beschreven als machines die zijn losgebroken van de normale controles van het lichaam, waarbij ze zonder limiet groeien en signalen om te stoppen negeren. Om te overleven en te vermenigvuldigen, vertrouwen ze op een complexe interne infrastructuur die bestaat uit minuscule compartimenten die organellen worden genoemd. Denk aan deze als gespecialiseerde kamers binnen een fabriek: één kamer produceert en vouwt eiwitten, een andere genereert de energie die nodig is om de machines te laten draaien, en een derde fungeert als een afvalverwerkingsunit die beschadigde onderdelen afbreekt. In een gezonde cel communiceren deze kamers constant met elkaar door signalen en materialen heen en weer te sturen om het hele systeem soepel te laten draaien. Wanneer dit communicatienetwerk instort, sterft de cel meestal. Decennialang hebben wetenschappers gezocht naar manieren om deze interne systemen aan te pakken, in de hoop een manier te vinden om kankercellen uit te schakelen zonder de gezonde cellen om hen heen te beschadigen. Nasofaryngeaal carcinoom, een type kanker dat ontstaat in het bovenste deel van de keel achter de neus, blijft moeilijk te behandelen omdat het vaak resistent wordt tegen standaard chemotherapie. Onderzoekers zoeken dringend naar nieuwe verbindingen die deze verdedigingsmechanismen kunnen omzeilen en de kern van hoe deze kankercellen overleven, kunnen raken.

Een team van wetenschappers aan de Guangxi Medical University heeft een natuurlijke verbinding geïdentificeerd genaamd Garcinone E die precies dit lijkt te doen. Deze stof, geëxtraheerd uit de schil van de mangosteenfruit, staat erom bekend giftig te zijn voor diverse kankercellen, maar de precieze methode van aanval was een mysterie. In een nieuwe studie onderzochten de onderzoekers hoe Garcinone E werkt tegen nasofaryngeale carcinoomcellen in het laboratorium. Ze ontdekten dat de verbinding niet slechts één deel van de cel aanvalt. In plaats daarvan werkt het als een hoofdschakelaar die het hele netwerk dat de eiwitfabriek, de energiecentrale en het afvalsysteem van de cel met elkaar verbindt, verstoort. Door de verbindingen tussen deze cruciale compartimenten door te breken, veroorzaakt de verbinding een cascade van defecten waar de kankercel niet van kan herstellen, wat leidt tot de dood ervan.

Het onderzoek begon met het observeren van wat er in de cellen gebeurde wanneer ze werden blootgesteld aan Garcinone E. De onderzoekers ontdekten dat de verbinding eerst de endoplasmatisch reticulum aanviel, de eiwitfabriek van de cel. Deze structuur raakte gedisorganiseerd en begon calcium te lekken, een essentieel mineraal dat de cel gebruikt om signalen te verzenden. Dit lek veroorzaakte een piek in reactieve zuurstofverbindingen, dit zijn onstabiele moleculen die cellulaire componenten beschadigen, vergelijkbaar met hoe roest metaal aantast. De cel probeerde terug te vechten door haar eigen antioxidantverdediging te activeren, maar de schade was te ernstig. De oxidatieve stress verspreidde zich van de eiwitfabriek naar de mitochondriën, de energiecentrales van de cel. De mitochondriën, die normaal gesproken een verbonden netwerk van buizen vormen om efficiënt energie te genereren, begonnen te fragmenteren in kleine, geïsoleerde stukjes. Ze verloren hun vermogen om energie te produceren, en de voorraad ATP van de cel, de brandstof die alle biologische processen aandrijft, liep gevaarlijk laag.

Terwijl de stroomuitval dieper werd, verplaatste de schade zich naar het derde belangrijke compartiment: het lysosoom, het recyclingcentrum van de cel. De onderzoekers observeerden dat de membranen van deze afvalverwerkingsunits lek werden, waardoor spijsende enzymen in de rest van de cel lekten. Deze lekkage verstoorde de zure omgeving binnen de lysosomen die nodig is voor hun functie. Normaal gesproken, wanneer een cel onder stress staat, probeert deze meer lysosomen te bouwen om de rommel op te ruimen. De studie toonde aan dat de kankercellen dit wel probeerden te doen door een hoofdregeleur genaamd TFEB te activeren om meer van deze recyclingunits te produceren. Echter, omdat de cel al leed aan een gebrek aan energie en de nieuwe lysosomen beschadigd werden zodra ze werden gevormd, faalde deze reparatiepoging. Het afvalsysteem raakte verstopt en de cel kon de beschadigde onderdelen die zich binnenin ophoopten niet langer opruimen.

Gedurende dit proces van interne ineenstorting merkten de onderzoekers dat een specifiek eiwit genaamd FOXO1 actiever werd en naar het controlecentrum van de cel bewoog, de nucleus. Dit eiwit fungeert als een tumorsuppressor, een bewaker die helpt de kankergroei te stoppen. De studie suggereert dat Garcinone E direct met FOXO1 kan interageren, waardoor de activiteit ervan wordt verhoogd. Wanneer de onderzoekers de hoeveelheid FOXO1 in de cellen verminderden, werden de kankercellen nog gevoeliger voor de verbinding, wat aangeeft dat dit eiwit een cruciale rol speelt in de reactie van de cel op de schade. De bevindingen suggereren dat Garcinone E de cel in een staat dwingt waarin het interne communicatienetwerk volledig wordt verbroken. De eiwitfabriek is overweldigd, de energiecentrales zijn kapot en het afvalsysteem is overstroomd.

De onderzoekers bevestigden deze observaties met behulp van drie verschillende soorten nasofaryngeale carcinoomcellen, om er zeker van te zijn dat de resultaten consistent waren. Ze gebruikten diverse instrumenten om calciumniveaus, energieproductie en de structurele integriteit van de cellulaire compartimenten te meten. Hoewel de studie in een laboratoriumsetting werd uitgevoerd en nog niet bij patiënten, geven de resultaten een duidelijk beeld van hoe een enkele natuurlijke verbinding een kankercel kan ontmantelen door de verbindingen tussen de meest vitale systemen aan te vallen. De studie benadrukte ook dat de pogingen van de cel om zichzelf te repareren, zoals het bouwen van nieuwe lysosomen of het activeren van antioxidantverdedigingen, uiteindelijk vruchteloos waren tegen de schaal van de schade. Deze aanpak van het aanpakken van het gehele netwerk van organellen, in plaats van een enkel eiwit, biedt een veelbelovende nieuwe strategie om medicijnresistentie te overwinnen. Het werk suggereert dat Garcinone E als een leidend element kan dienen voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen die kankercellen dwingen om van binnenuit in te storten, wat hoop biedt voor een ziekte waarvoor momenteel beperkte therapeutische opties zijn.