Patterns of Inheritance of Inborn Errors of Immunity in a Cohort of B-Cell Lymphoproliferative Disorders: an in Silico Approach

मानव प्रतिरक्षा प्रणाली एक विशाल, जटिल नेटवर्क है जिसे मित्र और शत्रु के बीच अंतर करने के लिए डिज़ाइन किया गया है, जो शरीर को संक्रमणों से बचाते हुए अपने स्वयं के सेल्स को नियंत्रण में रखता है। कभी-कभी, यह प्रणाली विफल हो जाती है। कुछ लोगों में, यह विफलता जन्म से मौजूद एक आनुवंशिक गलती से उत्पन्न होती है, जिसे 'इनबॉर्न एरर ऑफ इम्युनिटी' (जन्मजात प्रतिरक्षा त्रुटि) कहा जाता है। ये व्यक्ति अक्सर गंभीर, बार-बार होने वाले संक्रमणों से जूझते हैं और रक्त कैंसर के उच्च जोखिम पर होते हैं। अन्य मामलों में, प्रतिरक्षा प्रणाली जीवन के उत्तरार्ध में भी टूटती हुई प्रतीत होती है, जिसे 'सेकेंडरी इम्यूनोडेफिशिएंसी' (द्वितीयक प्रतिरक्षा न्यूनता) कहा जाता है, जो अक्सर लिंफोमा जैसे रोगों के कारण उत्पन्न होती है, जो सफेद रक्त कोशिकाओं का एक प्रकार का कैंसर है। दशकों तक, डॉक्टरों ने इन दो परिदृश्यों को अलग माना है: एक जन्म से मौजूद आनुवंशिक स्थिति, और दूसरा रोग का परिणाम। हालांकि, लिंफोमा के बढ़ते संख्या में रोगियों में प्रतिरक्षा विफलता के ऐसे लक्षण दिखाई देते हैं जो संदिग्ध रूप से उन लोगों की तरह दिखते हैं जो जन्मजात आनुवंशिक प्रतिरक्षा दोषों के साथ पैदा हुए थे, जो एक कठिन प्रश्न खड़ा करता है: क्या ये दो स्थितियाँ वास्तव में अलग हैं, या इनका एक छिपा हुआ आनुवंशिक मूल साझा है?

स्पेन के हॉस्पिटल क्लिनिको सैन कार्लोस के शोधकर्ताओं की एक टीम ने बी-सेल लिम्फोप्रोलिफेरेटिव विकारों के रोगियों के आनुवंशिक कोड को सीधे देखकर इस रहस्य की जांच करने का निर्णय लिया। ये वे कैंसर हैं जहाँ एक विशिष्ट प्रकार की सफेद कोशिका, बी-सेल, अनियंत्रित रूप से बढ़ती है। वैज्ञानिकों ने 78 रोगियों पर ध्यान केंद्रित किया जिन्हें इस प्रकार के कैंसर का निदान हुआ था और जो द्वितीयक प्रतिरक्षा न्यूनता के लक्षण भी दिखा रहे थे। 'होल एक्सोम सीक्वेंसिंग' नामक एक शक्तिशाली तकनीक का उपयोग करते हुए, जो प्रोटीन बनाने के निर्देश देने वाले डीएनए के हिस्सों को पढ़ती है, शोधकर्ताओं ने प्रतिरक्षा प्रणाली की विफलताओं से जुड़े आनुवंशिक वेरिएंट्स की खोज की। अपने निष्कर्षों को सार्थक बनाने के लिए, उन्होंने इन परिणामों की तुलना सामान्य जनसंख्या के डेटाबेस और प्राथमिक प्रतिरक्षा न्यूनता (जो क्लासिक आनुवंशिक प्रतिरक्षा विकार हैं) से पहले से ही निदान किए जा चुके 56 रोगियों के एक अलग समूह के विरुद्ध की।

अध्ययन ने एक चौंकाने वाला संबंध प्रकट किया। आधे से अधिक कैंसर रोगियों में, विशेष रूप से 55 प्रतिशत में, प्रतिरक्षा प्रणाली की त्रुटियों से जुड़ा कम से कम एक आनुवंशिक वेरिएंट मौजूद था। यह आवृत्ति सामान्य जनसंख्या में पाए जाने वाले स्तर से काफी अधिक थी, जो सुझाव देती है कि ये आनुवंशिक गलतियाँ केवल यादृच्छिक बैकग्राउंड शोर नहीं हैं, बल्कि कैंसर के विकास से जुड़ी होने की संभावना है। शोधकर्ताओं ने इन रोगियों में 35 विभिन्न जीन के माध्यम से 62 अलग-अलग आनुवंशिक वेरिएंट पाए। जबकि इन आनुवंशिक त्रुटियों को खोजने की समग्र दर प्राथमिक प्रतिरक्षा न्यूनता वाले रोगियों के समान थी, त्रुटियों की प्रकृति एक अलग कहानी बताती है। कैंसर वाले रोगियों में प्रतिरक्षा नियमन (इम्यून रेगुलेशन) और संयुक्त प्रतिरक्षा दोषों के लिए जिम्मेदार जीनों में आनुवंशिक परिवर्तन होने की अधिक संभावना थी, जबकि प्राथमिक प्रतिरक्षा न्यूनता वाले रोगियों में एंटीबॉडी उत्पादन से संबंधित जीनों में अधिक परिवर्तन देखे गए।

सबसे दिलचस्प खोज यह थी कि ये आनुवंशिक त्रुटियां कैंसर रोगियों में कैसे दिखाई दीं। प्राथमिक प्रतिरक्षा न्यूनता वाले समूह में, आनुवंशिक गलतियाँ अक्सर उन जीनों में एकल, स्पष्ट रूप से हानिकारक परिवर्तनों के रूप में दिखाई देती हैं जो 'डोमिनेंट इनहेरिटेंस पैटर्न' (प्रभावी वंशानुक्रम पैटर्न) का पालन करते हैं, जिसका अर्थ है कि एक खराब जीन का एक प्रति (copy) ही समस्या पैदा करने के लिए पर्याप्त है। इसके विपरीत, कैंसर रोगियों ने एक अधिक जटिल चित्र दिखाया। उनमें अक्सर एक ही समय में कई आनुवंशिक वेरिएंट मौजूद थे, जिसे 'को-करेंस' (सह-अस्तित्व) कहा जाता है। वे उन जीनों में वेरिएंट रखने के लिए भी अधिक प्रवृत्त थे जिन्हें रोग का कारण बनने के लिए दो प्रतियों की आवश्यकता होती है, जिसे 'रिसेसिव इनहेरिटेंस' (अप्रभावी वंशानुक्रम) कहा जाता है। यह सुझाव देता है कि इन कैंसर रोगियों के लिए, बीमारी का मार्ग एक एकल, भारी त्रुटि के बजाय कई छोटी आनुवंशिक चोटों के संयोजन से होकर गुजर सकता है।

इन आनुवंशिक परिवर्तनों का शरीर के लिए क्या अर्थ था, इसे समझने के लिए, शोधकर्ताओं ने कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करके यह मानचित्रित किया कि इन जीनों द्वारा बनाए गए प्रोटीन एक-दूसरे के साथ कैसे परस्पर क्रिया करते हैं। विश्लेषण ने दिखाया कि कैंसर रोगियों में प्रभावित जीन महत्वपूर्ण कार्यों के समूहों में वर्गीकृत थे: डीएनए की मरम्मत करना, प्रतिरक्षा कोशिकाओं के मरने और बढ़ने को विनियमित करना, और सूजन (इंफ्लेमेशन) के प्रति शरीर की प्रतिक्रिया का प्रबंधन करना। जब ये विशिष्ट प्रणालियाँ, भले ही थोड़ी सी भी बाधित होती हैं, तो यह एक ऐसा वातावरण बना सकती है जहाँ कोशिकाएं वायरस से लड़ने में कम सक्षम होती हैं और कैंसरयुक्त होने के प्रति अधिक संवेदनशील होती हैं। अध्ययन ने यह भी पाया कि कैंसर रोगियों के आनुवंशिक प्रोफाइल बार-बार होने वाले संक्रमणों से पीड़ित रोगियों के साथ काफी ओवरलैप करते हैं, जो इस विचार को पुख्ता करता है कि प्रतिरक्षा विफलता और कैंसर के विकास दोनों में समान जैविक मार्ग शामिल हैं।

निष्कर्ष बताते हैं कि प्राथमिक प्रतिरक्षा न्यूनता और कैंसर के कारण होने वाली द्वितीयक प्रतिरक्षा न्यूनता के बीच की रेखा उतनी धुंधली है जितनी पहले सोचा गई थी। शोधकर्ता प्रस्ताव देते हैं कि कुछ रोगियों में लिंफोमा हो सकता है जिसमें वास्तव में एक अंतर्निहित आनुवंशिक पूर्ववृत्ति (जेनेटिक प्रीडिस्पोजिशन) थी जो कैंसर प्रकट होने तक अनडिग्नोज़्ड रही। इसका मतलब यह नहीं है कि हर मामला लिंफोमा का कारण एक आनुवंशिक प्रतिरक्षा दोष है, लेकिन यह संकेत देता है कि इन रोगियों का एक बड़ा हिस्सा एक ऐसे आनुवंशिक परिदृश्य को वहन करता है जो उन्हें संवेदनशील बनाता है। अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि इन कैंसर रोगियों में पाए गए आवंशिक त्रुटियां वास्तविक, मापने योग्य और सामान्य जनसंख्या से अलग हैं, जो यह समझने के लिए एक नया दृष्टिकोण प्रदान करती हैं कि ये बीमारियाँ क्यों होती हैं। इन पैटर्न की पहचान करके, यह शोध इस बात की गहरी समझ का द्वार खोलता है कि कैसे प्रतिरक्षा प्रणाली की विफलता और रक्त कैंसर आपस में जुड़े हुए हैं, जो संभावित रूप से भविष्य की निदान और उपचार रणनीतियों का मार्गदर्शन कर सकते हैं जो केवल कैंसर के बजाय रोगी के प्रतिरक्षा स्वास्थ्य के आनुवंशिक आधार को देखते हैं।