Patterns of Inheritance of Inborn Errors of Immunity in a Cohort of B-Cell Lymphoproliferative Disorders: an in Silico Approach

Das menschliche Immunsystem ist ein riesiges, komplexes Netzwerk, das darauf ausgelegt ist, Freund von Feind zu unterscheiden, den Körper vor Infektionen zu schützen und gleichzeitig die eigenen Zellen unter Kontrolle zu halten. Manchmal versagt dieses System. Bei einigen Menschen ist das Versagen auf einen genetischen Fehler zurückzuführen, der bereits von Geburt an vorhanden ist, bekannt als angeborener Immundefekt. Diese Individuen kämpfen oft mit schweren, wiederkehrenden Infektionen und haben ein höheres Risiko, Blutkrebs zu entwickeln. In anderen Fällen scheint das Immunsystem erst später im Leben zusammenzubrechen, ein Zustand, der als sekundäre Immundefizienz bezeichnet wird und oft durch Krankheiten wie das Lymphom, eine Krebsart der weißen Blutkörperchen, ausgelöst wird. Jahrzehntelang haben Ärzte diese beiden Szenarien als getrennt behandelt: das eine eine genetische Erkrankung, die mit der Geburt beginnt, das andere eine Folge einer Krankheit. Doch eine wachsende Zahl von Patienten mit Lymphomen zeigt Anzeichen eines Immunversagens, die verdächtig nach jenen genetischen Immundefekten aussehen, mit denen Menschen geboren werden. Dies wirft eine schwierige Frage auf: Sind diese beiden Zustände tatsächlich getrennt oder teilen sie eine verborgene genetische Wurzel?

Ein Forschungsteam am Hospital Clínico San Carlos in Spanien machte sich daran, dieses Rätsel zu untersuchen, indem es direkt den genetischen Code von Patienten mit B-Zell-lymphoproliferativen Erkrankungen untersuchte. Dabei handelt es sich um Krebsarten, bei denen sich ein bestimmter Typ weißer Blutkörperchen, die B-Zelle, unkontrolliert vermehrt. Die Wissenschaftler konzentrierten sich auf 78 Patienten, bei denen diese Art von Krebs diagnostiziert worden war und die zudem Anzeichen einer sekundären Immundefizienz zeigten. Unter Verwendung einer leistungsstarken Technologie namens Exom-Sequenzierung, die die Teile der DNA liest, die Anweisungen für die Herstellung von Proteinen liefern, suchten die Forscher nach genetischen Varianten, die mit Immunsystemfehlern in Verbindung stehen. Um sicherzustellen, dass ihre Ergebnisse aussagekräftig waren, verglichen sie diese Ergebnisse mit einer Datenbank der Allgemeinbevölkerung und mit einer separaten Gruppe von 56 Patienten, bei denen bereits primäre Immundefekte, die klassischen genetischen Immunstörungen, diagnostiziert worden waren.

Die Studie ergab eine bemerkenswerte Verbindung. Mehr als die Hälfte der Krebspatienten, genauer gesagt 55 Prozent, trugen mindestens eine genetische Variante, die mit Fehlern des Immunsystems assoziiert ist. Diese Häufigkeit war signifikant höher als in der Allgemeinbevölkerung, was darauf hindeutet, dass diese genetischen Fehler nicht nur zufälliges Hintergrundrauschen sind, sondern wahrscheinlich mit der Entwicklung des Krebses zusammenhängen. Die Forscher fanden 62 verschiedene genetische Varianten in 35 verschiedenen Genen bei diesen Patienten. Während die Gesamtrate des Auffindens dieser genetischen Fehler ähnlich hoch war wie bei Patienten mit primären Immundefekten, erzählte die Art der Fehler eine andere Geschichte. Die Krebspatienten trugen wahrscheinlicher genetische Veränderungen in Genen, die für die Immunregulation und kombinierte Immundefekte verantwortlich sind, während die Patienten mit primären Immundefekten mehr Veränderungen in Genen aufwiesen, die mit der Antikörperproduktion zusammenhängen.

Perhaps die interessanteste Entdeckung war, wie diese genetischen Fehler bei den Krebspatienten auftraten. In der Gruppe mit primären Immundefekten traten die genetischen Fehler oft als einzelne, eindeutig schädliche Veränderungen in Genen auf, die einem dominanten Vererbungsmuster folgen, was bedeutet, dass eine einzige Kopie des fehlerhaften Gens ausreicht, um Probleme zu verursachen. Im Gegensatz dazu zeigten die Krebspatienten ein komplexeres Bild. Sie trugen häufig mehrere genetische Varianten gleichzeitig, eine Situation, die als Ko-Okkurrenz bekannt ist. Sie wiesen auch eher Varianten in Genen auf, die normalerweise zwei Kopien benötigen, um defekt zu sein, was als rezessives Vererbungsmuster bekannt ist. Dies deutet darauf hin, dass der Weg zur Krankheit bei diesen Krebspatienten eher durch eine Kombination mehrerer kleinerer genetischer Treffer als durch einen einzigen, überwältigenden Fehler gekennzeichnet ist.

Um zu verstehen, was diese genetischen Veränderungen für den Körper bedeuteten, nutzten die Forscher Computermodelle, um abzubilden, wie die durch diese Gene hergestellten Proteine miteinander interagieren. Die Analyse zeigte, dass die von den Krebspatienten betroffenen Gene in Gruppen clusterten, die für kritische Aufgaben verantwortlich sind: die Reparatur der DNA, die Regulierung der Art und Weise, wie Immunzellen sterben und sich vermehren, und das Management der körpereigenen Reaktion auf Entzündungen. Wenn diese spezifischen Systeme auch nur leicht beeinträchtigt sind, kann dies ein Umfeld schaffen, in dem Zellen weniger in der Lage sind, Viren zu bekämpfen, und anfälliger dafür sind, bösartig zu werden. Die Studie fand auch heraus, dass sich die genetischen Profile der Krebspatienten signifikant mit denen von Patienten überschnittenen, die unter rezidivierenden Infektionen leiden, was die Idee verstärkt, dass dieselben biologischen Pfade sowohl beim Immunversagen als auch bei der Krebsentwicklung eine Rolle spielen.

Die Ergebnisse legen nahe, dass die Trennlinie zwischen primärer Immundefizienz und sekundärer Immundefizienz durch Krebs unschärfer ist als bisher angenommen. Die Forscher schlagen vor, dass einige Patienten mit Lymphomen tatsächlich eine zugrunde liegende genetische Veranlagung haben könnten, die erst diagnostiziert wurde, als der Krebs auftrat. Dies bedeutet nicht, dass jeder Fall von Lymphom durch einen genetischen Immundefekt verursacht wird, aber es deutet darauf an, dass ein erheblicher Teil dieser Patienten eine genetische Landschaft trägt, die sie verwundbar macht. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die bei diesen Krebspatienten gefundenen genetischen Fehler real, messbar und von der Allgemeinbevölkerung unterscheidbar sind, was eine neue Perspektive darauf bietet, warum diese Krankheiten auftreten. Durch die Identifizierung dieser Muster eröffnet die Forschung die Tür zu einem tieferen Verständnis davon, wie Immunsystemfehler und Blutkrebs miteinander verflochten sind, was potenziell zukünftige Strategien für Diagnose und Behandlung leiten kann, die über den Krebs selbst hinaus auf die genetische Grundlage der Immungesundheit des Patienten blicken.