Heme-oxygenase-1 (HO-1) in CCR2/CCL2/CD200 brain mononuclear cells contribute to neuroinflammation in young adulthood after chorioamnionitis

मस्तिष्क कोई बंद किला नहीं है; यह एक जीवित अंग है जो शरीर के बाकी हिस्सों, जिसमें प्रतिरक्षा प्रणाली (इम्यून सिस्टम) भी शामिल है, के साथ लगातार संवाद करता है। जब शरीर किसी खतरे का सामना करता है, तो प्रतिरक्षा कोशिकाएं जांच और क्षति की मरम्मत करने के लिए रक्तप्रवाह के माध्यम से यात्रा करती हैं। एक स्वस्थ मस्तिष्क में, इन आगंतुकों को संकेतों के एक समूह द्वारा नियंत्रण में रखा जाता है जो उन्हें बताते हैं कि कब काम करना है और कब रुक जाना है। ऐसा ही एक संकेत CD200 नामक एक अणु है, जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं के लिए एक "स्टॉप" साइन (रुकने के संकेत) की तरह कार्य करता है, जिससे उन्हें अत्यधिक सक्रिय होने और नुकसान पहुँचाने से रोका जा सके। एक अन्य संकेत CCR2 नामक एक रिसेप्टर से संबंधित है, जो एक "वेलकम" साइन (स्वागत के संकेत) की तरह कार्य करता है, जो संक्रमण से लड़ने या मलबे को साफ करने के लिए आवश्यकता पड़ने पर विशिष्ट प्रतिरक्षा कोशिकाओं को मस्तिष्क में प्रवेश करने के लिए आमंत्रित करता है। तीसरा खिलाड़ी हीम-ऑक्सीजिनेज-1 (heme-oxygenase-1) नामक एक एंजाइम है, जिसे HO-1 कहा जाता है। यह अणु कोशिकाओं को तनाव प्रबंधित करने और क्षति की मरम्मत करने में मदद करता है, लेकिन इसकी भूमिका नाजुक है: बहुत कम होने पर यह कोशिकाओं को असुरक्षित छोड़ देता है, जबकि बहुत अधिक होने पर यह वास्तव में सूजन (इंफ्लेमेशन) और ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस को बढ़ावा दे सकता है, जो एक ऐसी स्थिति है जहाँ अस्थिर अणुओं द्वारा कोशिकाओं को नुकसान पहुँचाया जाता है।

कभी-कभी, यह नाजुक संतुलन जन्म से पहले ही बाधित हो जाता है। 'कोरियोएमनियोनाइटिस' (chorioamnionitis) नामक एक स्थिति तब होती है जब भ्रूण के चारों ओर की झिल्लियाँ सूजन का शिकार हो जाती हैं, जो अक्सर संक्रमण के कारण होता है। गर्भ में इस सूजन का संपर्क लंबे समय तक चलने वाले प्रभावों का कारण बन सकता है, जिससे ऐसी मस्तिष्क संबंधी चोटें हो सकती हैं जो वर्षों बाद दिखाई देती हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि यह प्रारंभिक सूजन समस्याओं का कारण बनती है, लेकिन वे पूरी तरह से यह नहीं समझ पाए हैं कि मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाएं संक्रमण समाप्त होने के बहुत बाद तक सूजन को जारी रखने के लिए समय के साथ कैसे बदलती हैं। प्रश्न यह बना हुआ है: क्या ये कोशिकाएं बस सामान्य हो जाती हैं, या वे वयस्कता तक एक छिपी हुई, परिवर्तित अवस्था को लेकर चलती हैं जो मस्तिष्क को नुकसान पहुँचाना जारी रखती है?

जॉन्स हॉपकिन्स यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन के शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह पता लगाने के लिए कि कैसे प्रतिरक्षा कोशिकाएं जीवन के शुरुआती दौर से युवा वयस्कता तक मस्तिष्क में बदलती हैं, उन चूहों के मस्तिष्क का अध्ययन करने का निर्णय लिया जिन्हें इस प्रकार के प्रसवपूर्व सूजन (prenatal inflammation) के संपर्क में लाया गया था। इसके लिए, उन्होंने गर्भवती चूहों में रक्त प्रवाह को अस्थायी रूप से प्रतिबंधित करके और गर्भाशय में एक हानिरहित जीवाणु घटक पेश करके कोरियोएमएमनियोनाइटिस का एक मॉडल बनाया, जो संक्रमण के तनाव की नकल करता है। इसके बाद उन्होंने संतानों के बड़े होने का इंतजार किया, और दो विशिष्ट समय पर मस्तिष्क के ऊतकों (टिश्यू) को एकत्र किया: जब चूहे युवा वयस्क थे (लगभग तीन सप्ताह के), और फिर जब वे पूरी तरह से विकसित थे (लगभग दो महीने के)। प्रत्येक चरण में, शोधकर्ताओं ने सावधानीपूर्वक मस्तिष्क के ऊतकों से प्रतिरक्षा कोशिकाओं को अलग किया और उनकी सतह पर मौजूद विशिष्ट मार्करों और उनके भीतर के स्तरों को मापने के लिए एक उच्च-तकनीकी सूक्ष्मदर्शी का उपयोग किया। उन्होंने विशेष रूप से "वेलकम" और "स्टॉप" संकेतों की उपस्थिति के साथ-साथ तनाव-प्रबंधन एंजाइम HO-1 के स्तरों की जांच की।

शोधकर्ताओं ने पाया कि मस्तिष्क का प्रतिरक्षा परिदृश्य स्थिर नहीं था; जैसे-जैसे चूहे बड़े हुए, इसमें नाटकीय रूप से बदलाव आया, और प्रसवपूर्व सूजन के इतिहास ने इस प्रक्रिया पर एक स्थायी छाप छोड़ी। युवा चूहों में, प्रतिरक्षा कोशिकाएं इस तरह व्यवहार कर रही थीं जिससे संकेत मिलता था कि वे सक्रिय, आक्रामक सूजन की स्थिति में हैं। हालांकि, जब तक चूहे युवा वयस्कता तक पहुँचे, सूजन की प्रकृति बदल गई थी। कोशिकाएं अब केवल संक्रमण से लड़ नहीं रही थीं; वे उच्च ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस की स्थिति में फंस गई थीं। सबसे उल्लेखनीय खोज यह थी कि प्रसवपूर्व सूजन के संपर्क में आए वयस्क चूहों के मस्तिष्क में HO-1, यानी तनाव-प्रबंधन एंजाइम, का स्तर उन चूहों की तुलना में काफी अधिक था जिन्हें यह अनुभव नहीं हुआ था। यह वृद्धि समान नहीं थी; यह उन विशिष्ट प्रकार की प्रतिरक्षा कोशिकाओं में केंद्रित थी जो रक्तप्रवाह से मस्तिष्क में प्रवेश कर चुकी थीं।

प्रसवपूर्व सूजन के इतिहास वाले चूहों के वयस्क मस्तिष्क में, शोधकर्ताओं ने प्रतिरक्षा संकेतों के संतुलन में एक स्पष्ट बदलाव देखा। CCR2 वाला "वेलकम" संकेत ले जाने वाली कोशिकाओं की संख्या कम हो गई थी, जबकि CCR2 कोशिकाओं के सापेक्ष CD200 वाला "स्टップ" संकेत ले जाने वाली कोशिकाओं की संख्या बढ़ गई थी। इस अनुपात में परिवर्तन ने सुझाव दिया कि मस्तिष्क का प्रतिरक्षा वातावरण अनियमित (dysregulated) हो गया था। कोशिकाएं सामान्य, संतुलित तरीके से संकेतों पर प्रतिक्रिया नहीं दे रही थीं। इसके बजाय, वे एक ऐसे चक्र में फंसी हुई प्रतीत हुईं जहाँ प्रतिरक्षा प्रणाली क्षति की मरम्मत करने की कोशिश कर रही थी लेकिन साथ ही अधिक तनाव भी पैदा कर रही थी। इन कोशिकाओं में HO-1 के उच्च स्तरों ने संकेत दिया कि कोशिकाएं महत्वपूर्ण ऑक्सीडेटिव दबाव के तहत थीं, एक ऐसी स्थिति जो समय के साथ मस्तिष्क के ऊतकों को नुकसान पहुँचा सकती है।

अध्ययन ने यह भी खुलासा किया कि मस्तिष्क में मौजूद प्रतिरक्षा कोशिकाओं के प्रकार समय के साथ बदल जाते हैं। युवा चूहों में, कोशिकाएं उन कोशिकाओं के अधिक समान थीं जो सीधे संक्रमण से लड़ती हैं। वयस्कता तक, जनसंख्या उस ओर स्थानांतरित हो गई थी जो ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस और ऊतक क्षति से जुड़ी होती हैं। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि रक्तप्रवाह से मस्तिष्क में प्रवेश करने वाली कोशिकाएं ही थीं जिन्होंने अपने आंतरिक तनाव स्तरों में सबसे नाटकीय परिवर्तन दिखाए। यह सुझाव देता है कि प्रसवपूर्व सूजन ने केवल एक अस्थायी प्रतिक्रिया उत्पन्न नहीं की; इसने मस्तिष्क में बसने वाली प्रतिरक्षा कोशिकाओं की मूल पहचान को बदल दिया, जिससे वे प्रारंभिक घटना के बहुत बाद भी नुकसान पहुँचाने के लिए तैयार हो गईं।

एक प्रमुख निष्कर्ष यह था कि CCL2 नामक एक रासायनिक संदेशवाहक का स्तर, जो आमतौर पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं को मस्तिष्क की ओर आकर्षित करता है, रक्त में उच्च बना रहा लेकिन आवश्यक रूप से मस्तिष्क की कोशिकाओं के भीतर नहीं बढ़ा। यह विसंगति (disconnect) यह सुझाव देती है कि मस्तिष्क लगातार शरीर से अधिक प्रतिरक्षा कोशिकाओं को भर्ती करने के लिए संकेत प्राप्त कर रहा था, जिससे एक ऐसा ढाल (gradient) बना रहा जिसने मस्तिष्क को सतर्क अवस्था में रखा। शोधकर्ताओं ने पाया कि प्रभावित समूह के वयस्क मस्तिष्क में इस संदेशवाहक और इसके रिसेप्टर का अनुपात अधिक था, जो इस विचार को पुख्ता करता है कि मस्तिष्क एक ऐसे लूप में फंसा हुआ था जहाँ वह एक ऐसी सूजन को प्रबंधित करने की कोशिश कर रहा था जो कभी पूरी तरह से समाप्त नहीं हुई।

शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली प्रसवपूर्व सूजन से केवल ठीक नहीं होती है; यह एक स्थायी परिवर्तन से गुजरती है। जो कोशिकाएं शुरुआती आघात से बच जाती हैं, वे जैसे-जैसे जीव उम्र बढ़ता है, अपना व्यवहार बदल लेती हैं, और सक्रिय सूजन की स्थिति से de chronic ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस की स्थिति में चली जाती हैं। यह बदलाव तनाव-प्रबंधन एंजाइम HO-1 के उछाल द्वारा चिह्नित है, जो, इस संदर्भ में, सुरक्षा के बजाय संकट के संकेत के रूप में दिखाई देता है। अध्ययन बताता है कि प्रतिरक्षा कोशिकाओं की यह परिवर्तित अवस्था इस बात का मुख्य कारण हो सकती है कि क्यों प्रसवपूर्व सूजन का अनुभव करने वाले लोगों में बाद के जीवन में न्यूरोलॉजिकल समस्याओं, जैसे संज्ञानात्मक कमी (cognitive deficits) या गति संबंधी विकारों का जोखिम अधिक होता है।

यह कार्य एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि कैसे जीवन की प्रारंभिक घटनाएं वयस्कता तक गूँजती हैं। यह दिखाता है कि मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाएं केवल निष्क्रिय दर्शक नहीं हैं बल्कि दीर्घकालिक स्वास्थ्य में सक्रिय भागीदार भी हैं। जब ये कोशिकाएं शुरुआती तनाव से परिवर्तित हो जाती हैं, तो वे निरंतर क्षति का स्रोत बन सकती हैं, जो वर्षों तक चुपचाप मस्तिष्क के कार्य को कम करती रहती हैं। ये निष्कर्ष मस्तिष्क के विकास में प्रतिरक्षा प्रणाली की भूमिका को समझने के महत्व को उजागर करते हैं और सुझाव देते हैं कि इन विशिष्ट प्रतिरक्षा मार्गों को लक्षित करना भविष्य में प्रसवपूर्व सूजन के दीर्घकालिक परिणामों को रोकने या उपचार करने का एक तरीका हो सकता है। यह शोध यह दावा नहीं करता है कि इसने कोई इलाज खोज लिया है, बल्कि इसने एक विशिष्ट तंत्र की पहचान की है जो मस्तिष्क को निम्न-स्तर के संकट की स्थिति में रखता है, जिससे भविष्य के अनुसंधान के लिए एक नया लक्ष्य प्राप्त होता है।