Heme-oxygenase-1 (HO-1) in CCR2/CCL2/CD200 brain mononuclear cells contribute to neuroinflammation in young adulthood after chorioamnionitis

De hersenen zijn geen afgesloten fort; het is een levend orgaan dat voortdurend communiceert met de rest van het lichaam, inclusief het immuunsysteem. Wanneer het lichaam een bedreiging ervaart, reizen immuuncellen via de bloedbaan om schade te onderzoeken en te herstellen. In een gezonde hersenstructuur worden deze bezoekers in toom gehouden door een reeks signalen die hen vertellen wanneer ze moeten werken en wanneer ze moeten stoppen. Eén dergelijk signaal is een molecuul genaamd CD200, dat fungeert als een "stopbord" voor immuuncellen, waardoor voorkomt dat ze overactief worden en schade veroorzaken. Een ander signaal betreft een receptor genaamd CCR2, die fungeert als een "welkomstbord" en specifieke immuuncellen uitnodigt om de hersenen binnen te komen wanneer ze nodig zijn om infecties te bestrijden of puin op te ruimen. Een derde speler is een enzym genaamd heem-oxygenase-1, of HO-1. Dit molecuul helpt cellen om met stress om te gaan en schade te herstellen, maar de rol ervan is delicaat: te weinig laat cellen kwetsbaar, terwijl te veel de ontsteking en oxidatieve stress juist kan aanwakkeren, een toestand waarin cellen worden beschadigd door instabiele moleculen.

Soms wordt dit delicate evenwicht verstoord nog voordat een baby is geboren. Een conditie genaamd chorioamnionitis treedt op wanneer de membranen die de foetus omringen ontstoken raken, vaak door een infectie. Deze blootstelling aan ontsteking in de baarmoeder kan blijvende effecten hebben, wat leidt tot hersenbeschadigingen die pas jaren later zichtbaar worden. Wetenschappers weten al lang dat deze vroege ontsteking problemen veroorzaakt, maar zij hebben niet volledig begrepen hoe de immuuncellen in de hersenen in de loop van de tijd veranderen om de ontsteking lang na het verdwijnen van de initiële infectie gaande te houden. De vraag blijft: keren deze cellen simpelweg terug naar de normale staat, of dragen ze een verborgen, veranderde staat mee naar de volwassenheid die de hersenen blijft beschadigen?

Een team van onderzoekers aan de Johns Hopkins University School of Medicine zette zich in om deze vraag te beantwoorden door naar de hersenen te kijken van ratten die waren blootgesteld aan dit type prenatale ontsteking. Ze wildend zien hoe de immuuncellen in de hersenen veranderden van de vroege levensfase naar de jonge volwassenheid. Om dit te doen, creëerden ze een model van chorioamnionitis in zwangere ratten door tijdelijk de bloedtoevoer te beperken en een onschadelijk bacterieel component in de baarmoeder te introduceren, waarmee de stress van een infectie werd nagebootst. Vervolgens wachtten ze tot de nakomelingen opgroeiden en verzamelden ze hersenweefsel op twee specifieke momenten: toen de ratten jonge volwassenen waren, ongeveer drie weken oud, en opnieuw toen ze volgroeid waren, ongeveer twee maanden oud. Op elk stadium scheidden de onderzoekers de immuuncellen zorgvuldig van het hersenweefsel en gebruikten ze een hoogtechnologische microscoop om ze te tellen en de niveaus van specifieke markers op hun oppervlak en in henzelf te meten. Ze keken specifiek naar de aanwezigheid van de "welkomst"- en "stop"-signalen, evenals naar de niveaus van het stressbeheersende enzym HO-1.

De onderzoekers ontdekten dat het immuunlandschap van de hersenen niet statisch was; het veranderde drastisch naarmate de ratten ouder werden, en de geschiedenis van prenatale ontsteking liet een blijvende markering achter op dit proces. Bij de jonge ratten gedroegen de immuuncellen zich op een manier die suggereerde dat ze in een staat van actieve, agressieve ontsteking verkeerden. Echter, tegen de tijd dat de ratten jonge volwassenen bereikten, was de aard van de ontsteking verschoven. De cellen waren niet langer alleen bezig met het bestrijden van een infectie; ze zaten vast in een staat van hoge oxidatieve stress. De meest opvallende ontdekking was dat de niveaus van HO-1, het stressbeheersende enzym, aanzienlijk hoger waren in de hersenen van de volwassen ratten die waren blootgesteld aan prenatale ontsteking vergeleken met de ratten die dat niet waren geweest. Deze toename was niet uniform; het was geconcentreerd in specifieke typen immuuncellen die de hersenen vanuit de bloedbaan waren binnengekomen.

In de volwassen hersenen van de ratten met een geschiedenis van prenatale ontsteking observeerden de onderzoekers een duidelijke verschuiving in het evenwicht van de immuunsignalen. Het aantal cellen dat het "welkom"-signaal, CCR2, droeg, was afgenomen, terwijl het aantal cellen dat het "stop"-signaal, CD200, droeg, relatief aan de CCR2-cellen was toegenomen. Deze verandering in ratio suggereerde dat het immuunmilieu van de hersenen ontregeld was geraakt. De cellen reageerden niet op een normale, gebalanceerde manier op signalen. In plaats daarvan leken ze gevangen in een cyclus waarbij het immuunsysteem probeert schade te herstellen, maar tegelijkertijd meer stress genereert. De hoge niveaus van HO-1 in deze cellen gaven aan dat de cellen onder aanzienlijke oxidatieve druk stonden, een conditie die het hersenweefsel in de loop van de tijd kan beschadigen.

De studie onthulde ook dat het type immuuncellen dat in de hersenen aanwezig is, in de loop van de tijd verandert. In de jonge ratten waren de cellen meer vergelijkbaar met die cellen die infecties direct bestrijden. Tegen de volwassenheid was de populatie verschoven naar cellen die geassocieerd worden met oxidatieve stress en weefselschade. De onderzoekers merkten op dat de cellen die de hersenen vanuit de bloedbaan waren binnengekomen, de meest drastische veranderingen in hun interne stressniveaus vertoonden. Dit suggereert dat de prenatale ontsteking niet alleen een tijdelijke reactie veroorzaakte; het veranderde de identiteit van de immuuncellen die zich in de hersenen vestigden, waardoor ze geprimed werden om schade aan te richten lang nadat de initiële gebeurtenis had plaatsgevonden.

Een van de belangrijkste bevindingen was dat de niveaus van een chemische boodschapper genaamd CCL2, die normaal gesproken immuuncellen naar de hersenen aantrekt, hoog bleven in het bloed, maar niet noodzakelijkerwijs toenamen binnen de hersencellen zelf. Dit contrast suggereerde dat de hersenen constant een signaal ontvingen om meer immuuncellen uit het lichaam te rekruteren, wat een gradiënt creëerde die de hersenen in een staat van paraatheid hield. De onderzoekers vonden dat de ratio van deze boodschapper tot de receptor hoger was in de volwassen hersenen van de ontstoken groep, wat het idee versterkte dat de hersenen vastzaten in een lus van het proberen te beheren van een ontsteking die nooit volledig werd opgelost.

De onderzoekers concludeerden dat het immuunsysteem van de hersenen niet simpelweg herstelt van prenatale ontsteking; het ondergaat een permanente transformatie. De cellen die de vroege insult overleven, veranderen hun gedrag naarmate het dier ouder wordt, waarbij ze bewegen van een staat van actieve ontsteking naar een staat van chronische oxidatieve stress. Deze verschuiving wordt gekenmerkt door een piek in het stressbeheersende enzym HO-1, wat in deze context eerder een teken van nood dan van bescherming lijkt te zijn. De studie suggereert dat deze veranderde staat van de immuuncellen een belangrijke reden kan zijn waarom mensen die te maken hebben gehad met prenatale ontsteking een hoger risico lopen op neurologische problemen later in het leven, zoals cognitieve tekorten of bewegingsstoornissen.

Dit werk biedt een duidelijker beeld van hoe gebeurtenissen in het vroege leven kunnen nazingen in de volwassenheid. Het laat zien dat de immuuncellen van de hersenen niet slechts passieve waarnemers zijn, maar actieve deelnemers aan de langetermijngezondheid. Wanneer deze cellen door vroege stress worden veranderd, kunnen ze een bron van voortdurende schade worden, waarbij ze de hersenfunctie over jaren heen stilletjes eroderen. De bevindingen benadrukken het belang van het begrijpen van de rol van het immuunsysteem bij de hersenontwikkeling en suggereren dat het gericht aanpakken van deze specifieke immuunroutes op een dag een manier zou kunnen bieden om de langetermijngevolgen van prenatale ontsteking te voorkomen of te behandelen. De research beweert niet dat er een geneesmiddel is gevonden, maar heeft een specifiek mechanisme geïdentificeerd dat de hersenen in een staat van lage mate van stress houdt, wat een nieuw doelwit biedt voor toekomstig onderzoek.