Effect of Metformin on tau pathology and proteostasis in cellular and a Drosophila model of Tauopathy
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि मेटफॉर्मिन (Metformin) AKT और AMPK सिग्नलिंग को नियंत्रित करके और फॉस्फेटेज गतिविधि को बनाए रखकर विशिष्ट ताऊोपैथी (tauopathy) मॉडलों में ताऊ हाइपरफॉस्फोरिलीकरण (tau hyperphosphorylation) को कम करता है और न्यूरोडीजेनरेशन में सुधार करता है, जबकि यह भी प्रकट करता है कि ये चिकित्सीय प्रभाव कुल ताऊ स्तरों और ऑटोफैजिक स्थिति से स्वतंत्र हैं, जो बदले में आहार और लिंग से प्रभावित होते हैं।
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अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे याददाश्त और सोचने की क्षमता को नष्ट कर देती है, जिससे दुनिया भर में लाखों लोग प्रभावित होते हैं। इस बीमारी से जूझ रहे लोगों के मस्तिष्क के भीतर, दो मुख्य समस्याएं होती हैं: कोशिकाओं के बीच प्रोटीन के गुच्छे बन जाते हैं, और एक अलग प्रोटीन जिसे 'टाऊ' (tau) कहा जाता है, वह कोशिकाओं के भीतर मुड़कर उलझ जाता है। ये उलझनें विशेष रूप से हानिकारक होती हैं क्योंकि वे कोशिका की कार्य करने की क्षमता को बाधित करती हैं और अंततः कोशिका मृत्यु का कारण बनती हैं। वैज्ञानिकों को लंबे समय से संदेह रहा है कि शरीर की चीनी को प्रबंधित करने की क्षमता, जिसे इंसुलिन प्रतिरोध (insulin resistance) के रूप में जाना जाता है, इस प्रक्रिया में एक बड़ी भूमिका निभाती है। जब मस्तिष्क चीनी को ठीक से संभाल नहीं पाता है, तो उसे इन हानिकारक टाऊ उलझनों को साफ करने में संघर्ष करना पड़ सकता है। इस संबंध ने शोधकर्ताओं को मधुमेह की एक सामान्य दवा, मेटफॉर्मिन (metformin) की ओर आकर्षित किया है। हालांकि यह दवा शरीर को रक्त शर्करा प्रबंधित करने में मदद करने के लिए उत्कृष्ट है, लेकिन मस्तिष्क पर इसके प्रभाव एक रहस्य बने हुए हैं। कुछ अध्ययन बताते हैं कि यह मस्तिष्क की रक्षा कर सकती है, जबकि अन्य संकेत देते हैं कि यह चीजों को बदतर बना सकती है। प्रश्न यह बना हुआ है: क्या यह दवा जहरीले टाऊ उलझनों को साफ करने में मदद करती है, या यह मस्तिष्क की सफाई करने वाली टीम में बाधा डालती है?
शोधकर्ताओं की एक टीम ने मानव मस्तिष्क के टाऊ संघर्ष की नकल करने के लिए डिज़ाइन की गई कोशिकाओं और फ्रूट फ्लाइज़ (फल मक्खियों) पर मेटफॉर्मिन का परीक्षण करके इसका उत्तर देने का प्रयास किया। उन्होंने मानव तंत्रिका कोशिकाओं से शुरुआत की जिन्हें इंसुलिन प्रतिरोधी बनाया गया था, जो मधुमेह में देखी जाने वाली चयापचय संबंधी तनाव का अनुकरण करती हैं। उन्होंने यह देखने के लिए कि दवा ने टाऊ प्रोटीन के स्तर को कैसे बदला, इन कोशिकाओं को मेटफॉर्मिन की बढ़ती मात्रा से उपचारित किया। परिणामों ने एक जटिल तस्वीर पेश की। दवा के कारण कोशिकाओं में कुल टाऊ प्रोटीन की मात्रा बढ़ गई, जो चिंताजनक लग सकता है। हालांकि, टाऊ प्रोटीन का विशिष्ट प्रकार जो सबसे अधिक नुकसान पहुंचाता है—वह प्रकार जो रासायनिक रूप से परिवर्तित और चिपचिपा है—वास्तव में काफी कम हो गया। ऐसा प्रतीत हुआ कि दवा कोशिका के भीतर रासायनिक संतुलन को बदल रही है, जिससे उन एंजाइमों को बंद कर दिया गया जो टाऊ पर हानिकारक टैग जोड़ते हैं, जबकि उन्हें सक्रिय रखा गया जो उन्हें हटाते हैं। यह सुझाव देता है कि भले ही प्रोटीन की कुल मात्रा बढ़ जाए, फिर भी दवा इन जहरीले गुच्छों के निर्माण को रोक सकती है।
शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि कोशिकाएं अपने स्वयं के कचरे की सफाई कैसे करती हैं। कोशिकाओं में एक प्राकृतिक पुनर्चक्रण प्रणाली (recycling system) होती है जो क्षतिग्रस्त प्रोटीनों को तोड़ देती है, और यह प्रणाली अक्सर इस दवा द्वारा सक्रिय की जाती है। कम खुराक पर, मेटफॉर्मिन ने सफलतापूर्वक इस सफाई प्रक्रिया को सक्रिय किया, जिससे कोशिकाओं को हानिकारक टाऊ को हटाने में मदद मिली। लेकिन उच्च खुराक पर, यह प्रणाली अवरुद्ध हो गई। कोशिकाओं ने उसी कचरे को जमा करना शुरू कर दिया जिसे वे साफ करने की कोशिश कर रही थीं, जो यह दर्शाता है कि दवा की बहुत अधिक मात्रा वास्तव में सफाई तंत्र को बाधित कर सकती है। यह खोज एक नाजुक संतुलन को उजागर करती है: दवा कम स्तर पर जहरीले टाऊ को कम करने के लिए अच्छी तरह से काम करती है, लेकिन खुराक को बहुत अधिक बढ़ाने से उल्टा असर पड़ सकता है और कोशिका की कार्य करने की क्षमता बाधित हो सकती है।
यह देखने के लिए कि क्या ये निष्कर्ष एक जीवित जीव में भी सत्य हैं, टीम ने उन फ्रूट फ्लाइज़ की ओर रुख किया जिन्हें मानव टाऊ प्रोटीन उत्पन्न करने के लिए आनुवंशिक रूप से संशोधित किया गया था। ये मक्खियां आंखों के दोष विकसित करती हैं जो मनुष्यों में देखे जाने वाले मस्तिष्क क्षति को दर्शाते हैं, जिससे वे उपचार के परीक्षण के लिए एक उपयोगी मॉडल बन जाती हैं। शोधकर्ताओं ने मक्खियों को मेटफॉर्मिन के साथ या उसके बिना आहार दिया, और मधुमेह के तनाव का अनुकरण करने के लिए उन्हें उच्च-चीनी वाले आहार पर भी परखा। परिणामों ने दिखाया कि दवा उन मक्खियों पर सबसे अच्छा काम करती है जिनमें बीमारी का हल्का रूप था। इन मक्खियों में, मेटफॉर्मिन ने उनकी आंखों के नुकसान को कम किया और जहरीले टाऊ के स्तर को कम किया। हालांकि, अधिक आक्रामक बीमारी वाले मक्खियों में, दवा का बहुत कम या कोई प्रभाव नहीं पड़ा। परिणाम मक्खी के लिंग और उसके आहार पर भी निर्भर था। उच्च-चीनी वाले आहार पर रहने वाली मादा मक्खियों ने पुरुष मक्खियों की तुलना में दवा के प्रति अलग प्रतिक्रिया दिखाई, जो यह सुझाव देता है कि जीव विज्ञान और आहार ऐसे तरीकों से परस्पर क्रिया करते हैं जो उपचार के काम करने के तरीके को बदल देते हैं।
अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि मेटफॉर्मिन केवल सभी टाऊ प्रोटीन को नहीं हटाती है। इसके बजाय, यह प्रोटीन की प्रकृति को बदल देती है, जहरीले, चिपचिपे संस्करण को कम करती है जबकि सामान्य संस्करण को पीछे छोड़ देती है। यह प्रभाव दवा की विशिष्ट कोशिकीय संकेतों को सक्रिय करने की क्षमता से प्रेरित है जो प्रोटीन संतुलन का प्रबंधन करते हैं। हालांकि, इसके लाभ सार्वभौमिक नहीं हैं। दवा की सफलता काफी हद तक खुराक, बीमारी की गंभीरता और व्यक्ति की चयापचय स्थिति पर निर्भर करती है। हालांकि यह कुछ स्थितियों में टाऊ द्वारा किए गए विशिष्ट नुकसान को कम करने के लिए आशाजनक है, लेकिन यह 'एक आकार सबके लिए उपयुक्त' (one-size-fits-all) समाधान नहीं है। शोध सुझाव देता है कि न्यूरोडीजेनेरेशन (तंत्रिका क्षय) के विरुद्ध मेटफॉर्मिन को एक उपयोगी उपकरण बनाने के लिए, डॉक्टरों और वैज्ञानिकों को यह ठीक से समझना होगा कि इसका उपयोग कब और कैसे किया जाए, ताकि यह सुनिश्चित किया जा सके कि खुराक कोशिका की प्राकृतिक सफाई प्रणाली को अवरुद्ध करने के लिए पर्याप्त कम और मदद करने के लिए पर्याप्त अधिक हो।
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