Effect of Metformin on tau pathology and proteostasis in cellular and a Drosophila model of Tauopathy
本研究表明，二甲双胍通过调节 AKT 和 AMPK 信号通路并维持磷酸酶活性，能够减少特定 tau 病理模型中的 tau 蛋白过度磷酸化并改善神经退行性变，同时揭示了这些治疗效果独立于总 tau 水平和自噬状态，而后者则受饮食和性别影响。
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阿尔茨海默病是一种缓慢侵蚀记忆力和思维能力的疾病，影响着全球数百万人。在患有该疾病的人的大脑内部，主要发生了两个问题：细胞之间形成了蛋白质团块，而另一种被称为 tau 的蛋白质则在细胞内部变得扭曲并缠结在一起。这些缠结特别具有破坏性，因为它们干扰了细胞的正常功能，并最终导致细胞死亡。科学家们长期以来一直怀疑，人体管理糖分的能力（即胰岛素抵抗）在这一过程中扮演了重要角色。当大脑无法妥善处理糖分时，它可能难以清除这些有害的 tau 缠结。这种联系促使研究人员将目光转向了一种常见的糖尿病药物——二甲双胍。虽然这种药物在帮助身体管理血糖方面表现出色，但它对大脑的影响仍是一个谜。一些研究表明它可能保护大脑，而另一些研究则暗示它可能会使情况恶化。问题仍然存在：这种药物是帮助清除了有毒的 tau 缠结，还是干扰了大脑的“清理小组”？
一个研究小组试图通过在模拟人类大脑在 tau 蛋白面前挣扎的细胞和果蝇上测试二甲双胍来回答这个问题。他们首先使用了对胰岛素产生抵抗的人类神经细胞，以模拟糖尿病中的代谢压力。他们使用不同剂量的二甲双胍处理这些细胞，以观察药物如何改变 tau 蛋白的水平。结果呈现出一幅复杂的图景。药物导致细胞内 tau 蛋白的总量上升，这听起来可能令人担忧。然而，那种造成最大伤害的特定类型的 tau 蛋白——即化学性质发生改变且具有粘性的那种——实际上显著减少了。该药物似乎改变了细胞内的化学平衡，关闭了为 tau 蛋白添加有害标签的酶，同时保持了移除这些标签的酶的活性。这表明，即使总蛋白量上升，该药物也可能阻止有毒缠结的形成。
研究人员还观察了细胞如何清理自身的废物。细胞拥有一种天然的回收系统，可以分解受损的蛋白质，而这一系统经常被该药物触发。在低剂量下，二甲双胍成功激活了这种清理过程，帮助细胞移除有害的 tau 蛋白。但在高剂量下，该系统变得堵塞。细胞开始堆积它们试图清除的废物，这表明过量的药物实际上会阻碍清理机制。这一发现强调了一种微妙的平衡：药物在较低水平时能有效减少有毒 tau 蛋白，但如果剂量过高，则会适得其反，损害细胞的功能。
为了观察这些发现是否在活体生物中同样成立，研究小组转向了经过基因改造以产生人类 tau 蛋白的果蝇。这些果蝇发育出的眼睛缺陷反映了人类大脑中看到的损伤，使其成为测试治疗方法的有用模型。研究人员给果蝇喂食含有或不含二甲双胍的饮食，并同时测试了它们在摄入高糖饮食下的表现，以模拟糖尿病带来的压力。结果显示，该药物在患有较轻程度疾病的果蝇身上效果最好。在这些果蝇中，二甲双胍减轻了眼睛的损伤并降低了有毒 tau 蛋白的水平。然而，在患有更具侵略性形式疾病的果蝇身上，该药物几乎没有效果。结果还取决于果蝇的性别和摄入的食物。摄入高糖饮食的雌性果蝇与雄性果蝇对药物的反应不同，这表明生物学特征与饮食以某种方式相互作用，从而改变了治疗的效果。
研究得出结论，二甲双胍并非简单地移除所有的 tau 蛋白。相反，它改变了蛋白质的性质，减少了有毒、具有粘性的版本，同时保留了正常的版本。这种效应是由药物能够开启管理蛋白质平衡的特定细胞信号驱动的。然而，这种益处并非普适的。药物的成功高度依赖于剂量、疾病的严重程度以及个体的代谢状态。虽然它在某些条件下显示出减少 tau 蛋白所致特定损伤的前景，但它并不是一种“一劳永逸”的解决方案。研究表明，为了让二甲双胍成为对抗神经退行性疾病的有用工具，医生和科学家必须准确了解何时以及如何使用它，以确保剂量既足以提供帮助，又不至于堵塞细胞的天然清理系统。
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