Tissue specificity shapes methylation–expression coupling across human and mouse genomes

मानव शरीर की प्रत्येक कोशिका के भीतर, रासायनिक स्विचों का एक जटिल समूह यह नियंत्रित करता है कि कौन से जीन चालू (on) होते हैं और कौन से बंद (off) होते हैं। इनमें से एक सबसे महत्वपूर्ण स्विच एक प्रक्रिया है जिसे डीएनए मिथाइलेशन (DNA methylation) कहा जाता है। कल्पना कीजिए कि डीएनए स्ट्रैंड एक व्यक्ति के निर्माण और संचालन के लिए एक लंबे निर्देश मैनुअल की तरह है। मिथाइलेशन उस मैनुअल के एक विशिष्ट पृष्ठ पर रखे गए एक 'स्टिकी नोट' (sticky note) की तरह कार्य करता है। जब वह नोट वहां होता है, तो कोशिका आमतौर पर उस पृष्ठ के निर्देशों को अनदेखा कर देती है, जिससे वह जीन शांत रहता है। जब वह नोट अनुपस्थित होता है, तो कोशिका निर्देशों को पढ़ती है और संबंधित प्रोटीन का उत्पादन करती है। यह प्रणाली इसलिए महत्वपूर्ण है क्योंकि हालांकि आपके शरीर की प्रत्येक कोशिका में बिल्कुल एक ही मैनुअल होता है, लेकिन एक लिवर कोशिका को फेफड़े की कोशिका की तुलना में अलग पृष्ठों को पढ़ने की आवश्यकता होती है। इन स्टिकी नोट्स का पैटर्न यह परिभाषित करने में मदद करता है कि एक कोशिका क्या है और वह क्या करती है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि इन रासायनिक नोट्स और जीनों की गतिविधि के बीच का संबंध सरल नहीं है। कभी-कभी किसी जीन की शुरुआत में लगा नोट उसे बंद कर देता है, लेकिन जीन के अन्य हिस्सों में, नोट की उपस्थिति वास्तव में जीन के सक्रिय होने से जुड़ी हो सकती है।

लेथब्रिज विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम यह समझने के लिए आगे बढ़ी कि यह संबंध इस बात पर कैसे बदलता है कि एक जीन कितना विशिष्ट (specialized) है। कुछ जीन सामान्य श्रमिकों की तरह होते हैं, जो शरीर के लगभग हर प्रकार के ऊतकों (tissues) में सक्रिय होते हैं। अन्य विशिष्ट तकनीशियनों की तरह होते हैं, जो केवल एक विशिष्ट अंग, जैसे कि हृदय या मस्तिष्क में सक्रिय होते हैं। शोधकर्ता यह जानना चाहते थे कि क्या ये विशिष्ट जीन अपने रासायनिक स्विचों के लिए सामान्य जीनों की तुलना में अलग नियमों का पालन करते हैं। वे यह भी देखना चाहते थे कि क्या ये नियम मनुष्यों और चूहों में समान हैं, जो दो ऐसे स्तनधारी हैं जो एक गहरे विकासवादी इतिहास साझा करते हैं लेकिन लाखों वर्षों से बहुत अलग वातावरण में रहे हैं। इसका उत्तर देने के लिए, उन्होंने केवल एक व्यक्ति या एक चूहे को नहीं देखा। इसके बजाय, उन्होंने सार्वजनिक अभिलेखों (archives) से भारी मात्रा में डेटा एकत्र किया, दोनों प्रजातियों के दर्जनों विभिन्न ऊतकों की जानकारी को मिलाया ताकि पूरे शरीर में जीन कैसे व्यवहार करते हैं, इसकी एक पूर्ण तस्वीर बनाई जा सके।

शोधकर्ताओं ने हजारों जीनों को उनके व्यवहार के आधार पर दो समूहों में व्यवस्थित करके शुरुआत की। पहले समूह में वे जीन शामिल थे जो व्यापक रूप से व्यक्त (broadly expressed) थे, जिसका अर्थ है कि वे शरीर के कई अलग-अलग हिस्सों में सक्रिय थे। दूसरे समूह में ऊतक-विशिष्ट (tissue-specific) जीन शामिल थे, जो केवल एक या बहुत कम अंगों में सक्रिय थे। फिर उन्होंने इन जीनों के डीएनए पर मौजूद रासायनिक नोट्स की तुलना उनकी सक्रियता से की। जब उन्होंने पूरे शरीर के डेटा को देखा, तो उन्होंने पाया कि नोट्स और जीन गतिविधि के बीच का संबंध दोनों समूहों के लिए एक जैसा नहीं था। चूहों में, विशिष्ट जीनों ने अपने रासायनिक नोट्स और उनकी सक्रियता के स्तर के बीच सामान्य जीनों की तुलना में बहुत मजबूत संबंध दिखाया। हालांकि, मनुष्यों में, यह पैटर्न बहुत कमजोर और कम सुसंगत था। इससे यह संकेत मिला कि हालांकि दोनों प्रजातियों में जीन नियंत्रण के नियम समान हैं, लेकिन वे अलग-अलग तरीकों से विकसित हुए हैं, और जो नियम चूहे के लिए सत्य है, वह स्वतः ही मनुष्य पर लागू नहीं होता है।

एक स्पष्ट दृश्य प्राप्त करने के लिए, शोधकर्ताओं ने उन विशिष्ट अंगों पर ध्यान केंद्रित किया जहाँ उनके पास रासायनिक नोट्स और जीन गतिविधि दोनों के लिए सटीक नमूने उपलब्ध थे। उन्होंने तीन मानव ऊतकों पर ध्यान केंद्रित किया: फेफड़े, कंकाल की मांसपेशी (skeletal muscle) और कोलन (colon)। यहाँ, परिणाम और भी सूक्ष्म हो गए। फेफड़ों में, विशिष्ट जीनों ने अपने रासायनिक नोट्स और उनकी गतिविधि के बीच थोड़ा मजबूत संबंध दिखाया, जैसा कि व्यापक चूहे के डेटा में देखा गया था। लेकिन कंकाल की मांसपेशी में, यह पैटर्न उलट गया। इस ऊतक में, सामान्य जीनों ने विशिष्ट जीनों की तुलना में अधिक मजबूत संबंध दिखाया। कोलन में, दोनों समूहों के बीच कोई स्पष्ट अंतर नहीं था। यह खोज महत्वपूर्ण थी क्योंकि इसने सिद्ध किया कि कोई एक एकल, सार्वभौमिक नियम नहीं है जो शरीर के प्रत्येक भाग पर लागू होता हो। रासायनिक नोट्स जीनों को कैसे नियंत्रित करते हैं, यह पूरी तरह से इस बात पर निर्भर करता है कि किस अंग का अध्ययन किया जा रहा है।

टीम ने यह भी देखा कि ये पैटर्न मनुष्यों और चूहों के बीच कितने संरक्षित (conserved) हैं। उन्होंने जीनों के ऐसे जोड़ों की पहचान की जो सीधे विकासवादी मिलान (evolutionary matches) थे—एक मानव से और एक चूहे से—और जांचा कि क्या वे एक ही अंगों में विशिष्ट थे। उन्होंने पाया कि हालांकि कई विशिष्ट जीन दोनों प्रजातियों के बीच वास्तव में साझा किए गए थे, लेकिन उनके रासायनिक नियंत्रण की शक्ति हमेशा एक जैसी नहीं थी। उदाहरण के लिए, मस्तिष्क, वृषण (testis), लिवर और मांसपेशियों में सक्रिय जीन दोनों प्रजातियों के बीच सबसे मजबूत समानता दिखाते थे। हालांकि, गर्भाशय या अंडाशय जैसे प्रजनन अंगों में सक्रिय जीन बहुत कम समानता दिखाते थे, जो संभवतः अत्यधिक संवेदनशील ऊतकों के कारण है जो आयु, गर्भावस्था और हार्मोनल चक्रों जैसे कारकों से प्रभावित होते हैं, जो व्यक्तियों और प्रजातियों के बीच बहुत भिन्न होते हैं।

अंत में, शोधकर्ताओं ने चूहे के लिवर ऊतक का उपयोग करके एक अलग, स्वतंत्र प्रयोग में अपने निष्कर्षों का परीक्षण किया। वे यह देखना चाहते थे कि क्या व्यापक चूहे के डेटा में देखे गए मजबूत पैटर्न तब भी बने रहते हैं जब वे कई ऊतकों के औसत के बजाय व्यक्तिगत चूहों को देखते हैं। चूहे की आयु और उसके आहार जैसे कारकों को समायोजित करने के बाद, विशिष्ट जीनों और उनके रासायनिक नोट्स के बीच का मजबूत संबंध गायब हो गया। संबंध बहुत कमजोर, शून्य के करीब हो गया। इस परिणाम ने सुझाव दिया कि पहले के चूहे के डेटा में देखे गए मजबूत पैटर्न काफी हद तक ऊतकों के बीच के अंतर से प्रेरित थे, न कि किसी एकल ऊतक के भीतर एक सुसंगत नियम से। इसने संकेत दिया कि रासायनिक नोट्स और जीन गतिविधि विभिन्न अंगों के बीच मजबूती से समन्वित होते हैं ताकि एक अंग को परिभाषित किया जा सके, लेकिन एक ही अंग के भीतर, संबंध बहुत अधिक सूक्ष्म और परिवर्तनशील होता है।

अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि ऊतक विशिष्टता (tissue specificity) यह समझने के लिए एक उपयोगी संदर्भ है कि जीनों को कैसे नियंत्रित किया जाता है, लेकिन यह एक सार्वभौमिक तंत्र नहीं है। यह विचार कि विशिष्ट जीन हमेशा अपने रासायनिक स्विचों के साथ अधिक मजबूत या अधिक अनुमानित संबंध रखते हैं, गलत है। इसके बजाय, संबंध विशिष्ट ऊतक, प्रजाति और जीन के क्षेत्र द्वारा आकार लिया जाता है। फेफड़ों में, विशिष्ट जीन नियमों के एक सेट का पालन कर सकते हैं, जबकि मांसपेशियों में, वे दूसरे का पालन करते हैं। यह जटिलता उस जैविक प्रणाली की परिष्कार को उजागर करती है जो जीवन को संचालित करती है। यह दर्शाता है कि विकास ने सभी स्तनधारियों में जीनों को प्रबंधित करने के लिए एक एकल, सरल तरीका नहीं अपनाया है। इसके बजाय, हमारे आनुवंशिक निर्देशों का नियंत्रण एक लचीली, संदर्भ-निर्भर प्रक्रिया है जो प्रत्येक अंग और प्रत्येक प्रजाति की अद्वितीय आवश्यकताओं के अनुकूल होती है।