Tissue specificity shapes methylation–expression coupling across human and mouse genomes

인체의 모든 세포 안에는 어떤 유전자가 켜지고 꺼질지를 조절하는 복잡한 화학적 스위치 세트가 존재합니다. 이 스위치 중 가장 중요한 것 중 하나는 DNA 메틸화라고 불리는 과정입니다. DNA 가닥을 사람을 만들고 운영하기 위한 긴 지시서(매뉴얼)라고 상상해 보십시오. 메틸화는 그 매뉴얼의 특정 페이지에 붙여진 포스트잇(sticky note)과 같습니다. 포스트잇이 붙어 있으면 세포는 대개 그 페이지의 지시 사항을 무시하여 해당 유전자를 침묵 상태로 유지합니다. 포스트ит이 없으면 세포는 지시 사항을 읽고 그에 상응하는 단백질을 만들어냅니다. 이 시스템은 매우 중요한데, 모든 세포가 정확히 같은 매뉴얼을 가지고 있지만, 간 세포는 폐 세포와는 다른 페이지를 읽어야 하기 때문입니다. 이러한 포스트잇의 패턴은 세포가 무엇인지, 그리고 무엇을 하는지를 정의하는 데 도움을 줍니다. 과학자들은 이러한 화학적 메모와 유전자 활성 사이의 관계가 단순하지 않다는 것을 오래전부터 알고 있었습니다. 때로는 유전자의 시작 부분에 붙은 메모가 유전자를 끄기도 하지만, 유전자의 다른 부분에서는 메모의 존재가 오히려 유전자가 활성화되는 것과 연결될 수도 있습니다.

레스브리지 대학교(University of Lethigue)의 한 연구팀은 유전자가 얼마나 특화되어 있는지에 따라 이 관계가 어떻게 변하는지 이해하기 위해 연구를 시작했습니다. 어떤 유전자들은 일반적인 일꾼처럼 신체의 거의 모든 조직에서 활발하게 활동합니다. 반면 다른 유전자들은 심장이나 뇌와 같이 특정 장기에서만 활발하게 활동하는 전문 기술자와 같습니다. 연구진은 이 특화된 유전자들이 일반적인 유전자들과 비교했을 때 화학적 스위치에 대해 서로 다른 규칙을 따르는지 알고 싶었습니다. 또한 그들은 인간과 생물학적으로 깊은 진화적 역사를 공유하지만 수백만 년 동안 매우 다른 환경에서 살아온 두 포유류인 인간과 생쥐에서 이 규칙들이 동일한지도 확인하고 싶었습니다. 이를 위해 그들은 단 한 명의 사람이나 한 마리의 생쥐만을 관찰하지 않았습니다. 대신, 그들은 공공 아카이브에서 방대한 양의 데이터를 수집하여, 두 종의 수십 가지 다른 조직으로부터 얻은 정보를 결합함으로써 전신에 걸쳐 유전자가 어떻게 행동하는지에 대한 완전한 그림을 구축했습니다.

연구진은 먼저 수천 개의 유전자를 그 행동 방식에 따라 두 그룹으로 분류했습니다. 첫 번째 그룹은 광범위하게 발현되는 유전자들로, 신체의 많은 부위에서 활발하게 활동하는 유전자들을 포함했습니다. 두 번째 그룹은 조직 특이적 유전자로, 단 하나 또는 아주 적은 수의 장기에서만 활발하게 활동하는 유전자들입니다. 그런 다음 그들은 이 유전자들의 DNA에 붙은 화학적 메모를 유전자의 활성도와 비교했습니다. 전신 데이터를 통해 살펴보았을 때, 그들은 메모와 유전자 활성 사이의 관계가 두 그룹 모두에서 동일하지 않다는 것을 발견했습니다. 생쥐의 경우, 특화된 유전자들이 일반 유전자들보다 화학적 메모와 활성 수준 사이에 훨씬 더 강한 연결성을 보였습니다. 그러나 인간의 경우, 이 패턴은 훨씬 약하고 일관성이 없었습니다. 이는 유전자 제어의 규칙은 두 종 모두 유사하지만, 서로 다른 방식으로 진화했으며, 생쥐에게 적용되는 법칙이 인간에게 자동으로 적용되지는 않는다는 점을 시사했습니다.

더 명확한 관점을 얻기 위해, 연구진은 화학적 메모와 유전자 활성에 대한 정확히 동일한 샘플 데이터를 모두 보유한 특정 장기로 범위를 좁혔습니다. 그들은 인간의 세 가지 조직인 폐, 골격근, 대장에 집중했습니다. 여기서 결과는 더욱 미묘해졌습니다. 폐에서는 생쥐의 광범위한 데이터에서 나타난 것과 유사하게, 특화된 유전자들이 화학적 메모와 약간 더 강한 연결성을 보였습니다. 하지만 골격근에서는 패턴이 뒤집혔습니다. 이 조직에서는 일반 유전자들이 특화된 유전자들보다 더 강한 연결성을 보였습니다. 대장에서는 두 그룹 사이에 아무런 명확한 차이가 없었습니다. 이 발견은 결정적이었는데, 이는 신체의 모든 부분에 적용되는 단 하나의 보편적인 규칙은 존재하지 않는다는 것을 증명했기 때문입니다. 화학적 메모가 유전자를 제어하는 방식은 전적으로 어떤 장기를 연구하느냐에 달려 있습니다.

연구팀은 또한 인간과 생쥐 사이에서 이러한 패턴이 얼마나 보존되어 있는지 확인했습니다. 그들은 인간과 생쥐 사이의 직접적인 진화적 짝이 되는 유전자 쌍을 식별하고, 그것들이 동일한 장기에서 특화되어 있는지를 확인했습니다. 그들은 많은 특화된 유전자들이 실제로 두 종 사이에 공유되고 있다는 것을 발견했지만, 화학적 제어의 강도는 항상 동일하지는 않았습니다. 예를 들어, 뇌, 고환, 간, 근육에서 활발하게 활동하는 유전자들은 두 종 사이에서 가장 강한 유사성을 보였습니다. 그러나 자궁이나 난소와 같은 생식 기관에서 활발하게 활동하는 유전자들은 훨씬 적은 유사성을 보였는데, 이는 해당 조직들이 개인 및 종마다 크게 다른 연령, 임신, 호르몬 주기와 같은 요인들에 매우 민감하기 때문인 것으로 보입니다.

마지막으로, 연구진은 생쥐 간 조직을 이용한 별도의 독립적인 실험을 통해 자신들의 발견을 테스트했습니다. 그들은 여러 조직의 평균치가 아닌 개별 생쥐를 관찰했을 때, 앞서 본 생쥐의 광범위한 데이터에서의 강한 패턴이 유지되는지 확인하고자 했습니다. 생쥐의 연령과 식단 같은 요인들을 조정한 후, 특화된 유전자와 화학적 메모 사이의 강한 연결은 사라졌습니다. 그 관계는 매우 약해져서 거의 0에 가까워졌습니다. 이 결과는 앞선 생쥐 데이터에서 보았던 강한 패턴이 일관된 규칙보다는 주로 조직 간의 차이에 의해 주도되었다는 것을 시사했습니다. 즉, 화학적 메모와 유전자 활성은 각 장기가 무엇인지 정의하기 위해 서로 다른 장기들 사이에서는 긴밀하게 조정되지만, 단일 장기 내에서의 관계는 훨씬 더 미묘하고 가변적이라는 것을 의미합니다.

이 연구는 조직 특이성이 유전자가 어떻게 제어되는지 이해하는 데 유용한 맥락이 되지만, 그것이 보편적인 메커니즘은 아니라고 결론짓습니다. 특화된 유전자가 항상 화학적 스위치와 더 강하거나 더 예측 가능한 관계를 맺는다는 생각은 틀렸습니다. 대신, 그 관계는 조사 중인 특정 조직, 종, 그리고 유전자의 영역에 따라 형성됩니다. 폐에서는 특화된 유전자가 한 세트의 규칙을 따를 수 있는 반면, 근육에서는 다른 규칙을 따를 수 있습니다. 이러한 복잡성은 생명을 다스리는 생물학적 시스템의 정교함을 강조합니다. 이는 진화가 모든 포유류에 걸쳐 유전자를 관리하기 위한 단 하나의 단순한 방법을 정착시키지 않았음을 보여줍니다. 대신, 우리의 유전적 지시를 제어하는 방식은 모든 장기와 모든 종의 독특한 요구에 적응하는 유연하고 맥락 의존적인 과정입니다.