COMMD3 coordinates mannose-6-phosphate receptor trafficking to sustain lysosomal protease maturation

प्रत्येक कोशिका के भीतर, एक विशेष अपशिष्ट निपटान प्रणाली होती है जिसे लाइसोसोम (lysosome) कहा जाता है। इसे एक रीसाइक्लिंग केंद्र के रूप में सोचें जो पुराने प्रोटीन, वसा और यहाँ तक कि हमला करने वाले वायरस को भी उनके बुनियादी निर्माण खंडों में तोड़ देता है। इस केंद्र को काम करने के लिए शक्तिशाली पाचन एंजाइमों की एक निरंतर आपूर्ति की आवश्यकता होती है। ये एंजाइम कोशिका के एक अलग हिस्से में निर्मित होते हैं और उन्हें सावधानीपूर्वक रीसाइक्लिंग केंद्र तक पहुँचाया जाना चाहिए। यदि एस्कॉर्ट सिस्टम विफल हो जाता है, तो एंजाइम कभी नहीं पहुँच पाते, रीसाइक्लिंग केंद्र रुक जाता है, और कोशिका कचरे से भर जाती है। यह प्रक्रिया मानव स्वास्थ्य के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है; जब यह गलत होती है, तो यह गंभीर बीमारियों का कारण बन सकती है। इसके अलावा, कुछ वायरस, जिनमें कोविड-19 का कारण बनने वाला वायरस और इबोला के पीछे का वायरस शामिल है, कोशिका में प्रवेश करने और संक्रमण फैलाने के लिए इस डिलीवरी सिस्टम का अपहरण करने में सक्षम हो गए हैं। एंजाइमों को कैसे वितरित किया जाता है, इसे सटीक रूप से समझना इन वायरसों को रोकने के नए तरीके प्रकट कर सकता है।

इलिनोइस विश्वविद्यालय शिकागो के शोधकर्ताओं ने इस डिलीवरी पहेली के एक लापता हिस्से का खुलासा किया है। उन्होंने COMMD3 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन की पहचान की है जो एंजाइमों के लिए एक ट्रैफिक कंट्रोलर के रूप में कार्य करता है। एक प्रीप्रिंट में प्रकाशित अपने अध्ययन में, टीम ने पाया कि बिना COMMD3 के, एंजाइमों को ले जाने वाले डिलीवरी ट्रक कोशिका के गलत हिस्से में फंस जाते हैं। यह अवरोध एंजाइमों को उनके सक्रिय रूप में परिपक्व होने से रोकता है, जिससे प्रभावी रूप से सामग्री को पचाने की कोशिका की क्षमता बंद हो जाती है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि यह विफलता सीधे SARS-CoV-2 और इबोला वायरस की कोशिकाओं को संक्रमित करने की क्षमता को प्रभावित करती है, क्योंकि ये वायरस कोशिका में प्रवेश करने के लिए अनलॉक करने हेतु परिपक्व एंजाइमों पर निर्भर करते हैं।

समस्या को समझने के लिए, वैज्ञानिकों ने पहले यह देखा कि COMMD3 प्रोटीन की अनुपस्थिति में क्या होता है। उन्होंने मानव फेफड़ों की कोशिकाओं का उपयोग किया जिन्हें इस प्रोटीन को हटाने के लिए जेनेटिक रूप से संपादित किया गया था। जब इन कोशिकाओं को SARS-CoV-2 के मूल स्ट्रेन के संपर्क में लाया गया, तो वायरस प्रजनन करने में विफल रहा। नए वायरस की मात्रा इतनी नाटकीय रूप से गिर गई कि उसे पहचानना लगभग असंभव था। यही परिणाम इबोला वायरस के साथ भी हुआ। हालाँकि, वायरस को इसलिए नहीं रोका गया क्योंकि कोशिका का दरवाजा, जिसे ACE2 रिसेप्टर कहा जाता है, गायब या टूटा हुआ था। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि रिसेप्टर्स मौजूद थे और सामान्य रूप से काम कर रहे थे। इसके बजाय, अवरोध कोशिका के अंदर हुआ, विशेष रूप से उस मार्ग में जिसका उपयोग वायरस प्रवेश करने के लिए करता है।

इस अवरोध का मुख्य कारण कैथेप्सिन एल (Cathepsin L) नामक एक पाचन एंजाइम निकला। स्वस्थ कोशिकाओं में, यह एंजाइम एक निष्क्रिय रूप में बनाया जाता है और इसे सक्रिय होने के लिए अम्लीय कंपार्टमेंट्स की एक श्रृंखला से गुजरना पड़ता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि COMMD3 की कमी वाली कोशिकाओं में, यह एंजाइम अपने निष्क्रिय अवस्था में ही फंसा रहता है। यह बड़ी मात्रा में जमा हो जाता है लेकिन अपना काम नहीं कर पाता। फलस्वरूप, वायरस उन प्रोटीनों को सक्रिय नहीं कर पाता जिनकी उसे कोशिका झिल्ली के साथ जुड़ने (fuse) के लिए आवश्यकता होती है। जब वैज्ञानिकों ने वायरस के प्रवेश प्रोटीनों को कृत्रिम रूप से सक्रिय करने के लिए एक रसायन जोड़ा, तो वायरस बिना COMMD3 के भी कोशिकाओं को संक्रमित करने में सक्षम रहा। इससे यह सिद्ध हुआ कि वायरस का प्रवेश न कर पाना सक्रिय एंजाइमों की कमी के कारण था, न कि स्वयं वायरस या कोशिका की सतह की किसी समस्या के कारण।

टीम ने फिर जांच की कि एंजाइम परिपक्व क्यों नहीं हो पा रहे थे। उन्होंने पाया कि इन एंजाइमों के लिए डिलीवरी सिस्टम दो विशिष्ट रिसेप्टर्स पर निर्भर करता है, जिन्हें मैनोस-6-फॉस्फेट रिसेप्टर्स (mannose-6-phosphate receptors) के रूप में जाना जाता है। ये रिसेप्टर्स उन ट्रकों की तरह कार्य करते हैं जो एंजाइमों को उठाते हैं और उन्हें सही गंतव्य तक ले जाते हैं। स्वस्थ कोशिकाओं में, ये ट्रक शुरुआती रुकने वाले स्थानों से अंतिम डिलीवरी ज़ोन तक सुचारू रूप से चलते हैं। हालाँकि, बिना COMMD3 वाली कोशिकाओं में, ट्रक शुरुआती रुकने वाले स्थानों में जमा हो जाते हैं। शोधकर्ताओं ने उच्च शक्ति वाले सूक्ष्मदर्शी और डेंसिटी ग्रेडिएंट्स का उपयोग करके दिखाया कि रिसेप्टर्स प्रारंभिक एंडोसोम्स (early endosomes) में फंस गए थे, और उन बाद के कंपार्टमेंट्स तक पहुँचने में असमर्थ थे जहाँ एंजाइमों को परिपक्व होना आवश्यक है। इस ट्रैफिक जाम का अर्थ था कि एंजाइम उस अम्लीय वातावरण तक कभी नहीं पहुँच पाए जो सक्रिय होने के लिए आवश्यक है।

जब शोधकर्ताओं ने समस्या को ठीक करने का प्रयास किया, तो एक आश्चर्यजनक खोज सामने आई। COMMD3 प्रोटीन के दो मुख्य भाग हैं: एक सी-टर्मिनल (C-terminal) खंड जो इसे कमांडर (Commander) नामक एक बड़े कॉम्प्लेक्स से जुड़ने में मदद करता है, और एक एन-टर्मिनल (N-terminal) खंड जो कम समझा गया था। टीम को उम्मीद थी कि जो हिस्सा कमांडर कॉम्प्लेक्स से जुड़ता है, वह इसके कार्य के लिए सबसे महत्वपूर्ण होगा। इसके विपरीत, उन्होंने पाया कि केवल एन-टर्मिनल खंड ही डिलीवरी सिस्टम को बहाल करने के लिए पर्याप्त था। जब उन्होंने इस छोटे से टुकड़े को दोषपूर्ण कोशिकाओं में डाला, तो रिसेप्टर्स फिर से चलने लगे, एंजाइम परिपक्व हुए, और कोशिकाएं एक बार फिर वायरल संक्रमण के प्रति संवेदनशील हो गईं। वह हिस्सा जो बड़े कॉम्प्लेक्स से जुड़ता है, अकेले इस ट्रैफिक जाम को ठीक करने के लिए पर्याप्त नहीं था।

यह पुष्टि करने के लिए कि क्या वास्तव में रिसेप्टर्स ही समस्या का कारण थे, शोधकर्ताओं ने स्वस्थ कोशिकाओं से दोनों प्रकार के रिसेप्टर्स को हटा दिया। परिणाम बिल्कुल वैसा ही था जैसा COMMD3 को हटाने पर था: एंजाइम परिपक्व होने में विफल रहे, और वायरस प्रवेश नहीं कर सके। इसने पुष्टि की कि COMMD3 यह सुनिश्चित करके काम करता है कि ये रिसेप्टर्स कोशिका के माध्यम से सही ढंग से चलें। अध्ययन ने यह भी दिखाया कि यह तंत्र विशिष्ट है; अन्य वायरस जो विभिन्न मार्गों के माध्यम से कोशिकाओं में प्रवेश करते हैं, वे COMMD3 की अनुपस्थिति से प्रभावित नहीं हुए।

यह कार्य इस बात का खुलासा करता है कि कोशिकाएं अपने आंतरिक अपशिष्ट को कैसे प्रबंधित करती हैं और वायरस इस प्रणाली का लाभ कैसे उठाते हैं। शोधकर्ताओं ने दिखाया है कि ट्रैफिक जाम को साफ करने के लिए COMMD3 आवश्यक है जो डिलीवरी रिसेप्टर्स को फंसा देता है। इसके बिना, कोशिका के पाचन एंजाइम परिपक्व नहीं हो सकते, और जो वायरस उन एंजाइमों पर निर्भर करते हैं, वे रुक जाते हैं। यह निष्कर्ष कि प्रोटीन का एक छोटा, विशिष्ट हिस्सा इस पूरी प्रक्रिया को संचालित करता है, यह सुझाव देता है कि कोशिकाओं के पास उनके अक्सर जुड़े रहने वाले बड़े परिसरों (complexes) से अलग, अपने आंतरिक लॉजिस्टिक्स के विभिन्न हिस्सों के लिए विशेष उपकरण होते हैं। इस मार्ग का मानचित्रण करके, अध्ययन कोशिकीय यांत्रिकी की एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है जो स्वास्थ्य और संक्रमण दोनों को नियंत्रित करती है।