COMMD3 coordinates mannose-6-phosphate receptor trafficking to sustain lysosomal protease maturation
本研究确定了 COMMD3 是一个关键调节因子，它通过协调甘露糖-6-磷酸受体从早期内体向外运输以维持溶酶体蛋白酶的成熟，从而促进了 SARS-CoV-2 和埃博拉病毒的细胞进入。
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在每一个细胞内部，都存在着一个被称为溶酶体的专门废物处理系统。你可以把它想象成一个回收中心，负责将旧的蛋白质、脂肪甚至入侵的病毒分解成它们最基本的构建模块。为了让这个中心运转起来，它需要稳定供应强力的消化酶。这些酶是在细胞的其他部分制造出来的，并且必须被小心地护送到回收中心。如果护送系统失效，酶就无法到达，回收中心就会停滞，导致细胞被废物堵塞。这一过程对人类健康至关重要；当它出现问题时，会导致严重的疾病。此外，一些病毒，包括引起新冠肺炎（COVID-19）的病毒和引起埃博拉病毒的病毒，已经学会了劫持这种递送系统以进入细胞并引发感染。了解这些酶究竟是如何递送的，可能会揭示阻止这些病毒的新方法。
伊利诺伊大学芝加哥分校的研究人员发现了这个递送谜题中缺失的一块拼图。他们鉴定出一种被称为 COMMD3 的特定蛋白质，它充当了酶的交通控制器。在他们发表的一项预印本研究中，团队发现如果没有 COMMD3，携带酶的“运输卡车”会卡在细胞的错误部位。这种阻塞阻止了酶成熟为活性形式，从而有效地关闭了细胞消化物质的能力。研究人员证明，这种失败直接影响了 SARS-CoV-2 和埃博拉病毒感染细胞的能力，因为这些病毒依赖成熟的酶来解锁它们的进入路径。
为了理解这个问题，科学家们首先观察了缺失 COMMD3 蛋白时会发生什么。他们使用了经过基因编辑以移除该蛋白的人类肺细胞。当这些细胞暴露在原始毒株的 SARS-CoV-2 下时，病毒无法进行复制。产生的新病毒数量大幅下降，以至于几乎无法检测到。同样的结果也出现在埃博拉病毒身上。然而，病毒被阻断并不是因为细胞的“门”（即 ACE2 受体）缺失或损坏。研究人员确认受体存在且功能正常。相反，阻塞发生在细胞内部，具体是在病毒进入细胞所使用的路径中。
这个阻塞的关键在于一种名为组织蛋白酶 L（Cathepsin L）的消化酶。在健康的细胞中，这种酶是以非活性形式制造的，必须通过一系列酸性区室才能变得活跃。研究人员发现，在缺乏 COMMD3 的细胞中，这种酶保持在非活性状态。它大量堆积，却无法履行职责。因此，病毒无法激活其用于与细胞膜融合所需的蛋白质。当科学家使用一种化学物质人工激活病毒的进入蛋白时，即使没有 COMMD3，病毒也能感染细胞。这证明了病毒无法进入的原因在于缺乏活性酶，而不是病毒本身或细胞表面的问题。
随后，团队调查了酶为何无法成熟。他们发现，这些酶的递送系统依赖于两种特定的受体，被称为甘露糖-6-磷酸受体。这些受体充当了接送酶并将其驾驶到正确目的地的“卡车”。在健康的细胞中，这些卡车从早期停靠点平稳移动到最终递送区。然而，在没有 COMMD3 的细胞中，卡车堆积在早期的停靠点。研究人员利用高倍显微镜和密度梯度法表明，受体被困在了早期内体中，无法到达酶需要成熟的后期区室。这种交通堵塞意味着酶从未到达过所需的酸性环境以实现成熟。
当研究人员尝试修复问题时，一个令人惊讶的发现出现了。COMMD3 蛋白有两个主要部分：一个是帮助它加入一个被称为“指挥官”（Commander）的大型复合物的 C 端部分，另一个是研究较少的 N 端部分。团队原以为有助于加入指挥官复合物的部分是最重要的。然而，他们发现仅凭 N 端部分就足以恢复递送系统。当他们仅仅将该蛋白质的这一小部分插入缺陷细胞时，受体开始重新移动，酶得以成熟，细胞也再次变得容易受到病毒感染。而那个用于加入大型复合物的部分，单独来看并不足以修复交通拥堵。
为了确认受体确实是问题的根源，研究人员从健康细胞中同时移除了两种类型的受体。结果与移除 COMMD3 的结果完全一致：酶无法成熟，病毒无法进入。这证实了 COMMD3 的作用是确保这些受体在细胞中正确移动。研究还表明，这种机制具有特异性；通过不同路径进入细胞的其他病毒并不会受到 COMMD3 缺失的影响。
这项工作揭示了细胞如何管理其内部废物以及病毒如何利用该系统的全新控制层面。研究人员已经表明，COMMD3 对于清除导致递送受体被困的交通拥堵至关重要。没有它，细胞的消化酶就无法成熟，依赖这些酶的病毒也会被拦截。关于该蛋白质的一个特定小部分驱动了整个过程的发现表明，细胞拥有专门用于其内部物流不同部分的专业工具，这些工具与它们通常所属的更大型复合物是分开的。通过绘制这条路径，这项研究为理解管理健康与感染的细胞机制提供了更清晰的图景。
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