Rare coding variant burden and integrated genetic risk assessment in a Japanese schizophrenia cohort
यह अध्ययन एक जापानी सिज़ोफ्रेनिया कोहोर्ट का एक व्यापक होल-एक्सोम अनुक्रमण विश्लेषण प्रस्तुत करता है जो संकुचित और सिनैप्टिक जीन में दुर्लभ हानिकारक वेरिएंट की प्रचुरता की पुष्टि करता है, क्रॉस-पॉपुलेशन मेटा-विश्लेषण के माध्यम से दो नए जोखिम जीन (ZMYM2 और SLC6A1) की पहचान करता है, और यह प्रदर्शित करता है कि एक एकीकृत आनुवंशिक मूल्यांकन में अल्ट्रा-रेयर कोडिंग वेरिएंट, रोगजनक कॉपी नंबर वेरिएंट और पॉलीजेनिक रिस्क स्कोर स्वतंत्र रूप से सिज़ोफ्रेनिया के जोखिम में योगदान करते हैं।
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सिज़ोफ्रेनिया एक गंभीर स्थिति है जो किसी व्यक्ति के सोचने, महसूस करने और व्यवहार करने के तरीके को बाधित करती है, जो अक्सर वास्तविकता से एक गहरे अलगाव की ओर ले जाती है। दशकों से, वैज्ञानिक जानते हैं कि यह स्थिति परिवारों में चलती है, जो एक मजबूत आनुवंशिक घटक का सुझाव देती है, लेकिन इसकी जैविक कहानी निराशाजनक रूप से जटिल रही है। यह किसी एक टूटे हुए जीन के कारण नहीं होता है, बल्कि हजारों सूक्ष्म आनुवंशिक अंतरों के एक विशाल, उलझे हुए जाल के कारण होता है। इनमें से कुछ अंतर सामान्य आबादी में भी पाए जाते हैं, जिनमें से प्रत्येक जोखिम का एक बहुत छोटा हिस्सा योगदान देता है, जबकि अन्य अत्यंत दुर्लभ होते हैं, जो केवल कुछ ही लोगों में दिखाई देते हैं, फिर भी वे खतरे का बहुत भारी भार लेकर आते हैं। हाल तक, अधिकांश बड़े पैमाने के आनुवंशिक अध्ययन यूरोपीय वंश के लोगों पर केंद्रित थे, जिससे इस बात की समझ में एक बड़ा अंतर रह गया कि ये आनुवंशिक जोखिम अन्य दुनिया के हिस्सों में कैसे काम करते हैं। सिज़ोफ्रेनिया के जीव विज्ञान को वास्तव में समझने के लिए, शोधकर्ताओं को परिचित आबादी से परे देखने और विविध समूहों, जैसे कि जापान के लोगों के अद्वितीय आनुवंशिक परिदृश्यों की जांच करने की आवश्यकता थी, ताकि यह देखा जा सके कि क्या वही नियम लागू होते हैं और विभिन्न लोगों के डीएनए में छिपे नए सुरागों का पता लगाया जा सके।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब जापान के लगभग नौ हजार लोगों के आनुवंशिक कोड की गहराई से जांच की है, जिसमें सिज़ोफ्रेनिया से पीड़ित हजारों व्यक्ति और हजारों स्वस्थ नियंत्रण समूह शामिल हैं। उन्होंने 'होल-एक्सोम सीक्वेंसिंग' नामक एक शक्तिशाली तकनीक का उपयोग किया, जो डीएनए के उन विशिष्ट हिस्सों को पढ़ती है जिनमें प्रोटीन बनाने के निर्देश होते हैं। रोगियों के आनुवंशिक ब्लूप्रिंट की स्वस्थ व्यक्तियों के ब्लूप्रिंट से तुलना करके, टीम ने उन दुर्लभ, हानिकारक त्रुटियों की खोज की जो इस बीमारी को संचालित कर सकती हैं। उन्होंने पाया कि सिज़ोफ्रेनिया वाले लोगों में स्वस्थ लोगों की तुलना में विशिष्ट जीन में अत्यधिक दुर्लभ, विनाशकारी उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) होने की संभावना काफी अधिक थी। ये उत्परिवर्तन यादृच्छिक रूप से बिखरे हुए नहीं थे; वे उन जीनों में केंद्रित थे जो मस्तिष्क के विकास और तंत्रिका कोशिकाओं के एक-दूसरे के संपर्क बिंदुओं, जिन्हें सिनैप्स कहा जाता है, पर संचार करने के तरीके के लिए महत्वपूर्ण हैं। यह खोज पुष्टि करती है कि यूरोपीय आबादी में पाए जाने वाले समान प्रकार के दुर्लभ, उच्च-प्रभाव वाले आनुवंशिक त्रुटियां भी जापानी आबादी में एक प्रमुख कारक हैं, जो विभिन्न मानव समूहों में इस विकार के लिए एक साझा जैविक आधार का सुझाव देती हैं।
अपने निष्कर्षों को और अधिक पुख्ता बनाने के लिए, शोधकर्ताओं ने अपने जापानी डेटा को दुनिया के अन्य हिस्सों से जुड़े दर्जनों हजार लोगों के पिछले अध्ययनों के विशाल डेटासेट के साथ जोड़ा। सूचना के इस वैश्विक एकत्रीकरण ने उन्हें उन आनुवंशिक संकेतों को पहचानने की अनुमति दी जो किसी भी एकल समूह में देखने के लिए बहुत धुंधले थे। इस संयुक्त विश्लेषण के माध्यम से, उन्होंने उन तेरह जीनों की पुन: पुष्टि की जो पहले से ही सिज़ोफ्रेनिया के लिए उच्च-जोखिम वाले ज्ञात थे। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि इस बड़े, अधिक विविध समूह ने दो नए जीन, ZMYM2 और SLC6A1 की पहचान करने में मदद की जो सांख्यिकीय महत्व की सीमा को पार कर गए: ZMYM2, जो कोशिका के केंद्रक के भीतर डीएनए की संरचना को व्यवस्थित करने में शामिल है, जबकि दूसरा SLC6A1, जो GABA नामक एक प्रमुख रासायनिक संदेशवाहक को ले जाने में मदद करता है, जो मस्तिष्क की गतिविधि को शांत करता है। इन दोनों में से किसी भी जीन को सामान्य आनुवंशिक विविधताओं वाले अध्ययनों में उजागर नहीं किया गया था, जो यह सिद्ध करता है कि इन दुर्लभ, विनाशकारी उत्परिवर्तनों की खोज करने से बीमारी के जीव विज्ञान का एक अलग और महत्वपूर्ण स्तर प्रकट होता है।
इस अध्ययन ने इस जटिल प्रश्न को भी संबोधित किया कि ये विभिन्न प्रकार के आनुवंशिक जोखिम आपस में कैसे क्रिया करते हैं। वैज्ञानिक लंबे समय से संदेह करते रहे हैं कि किसी व्यक्ति का सिज़ोफ्रेनिया का जोखिम दुर्लभ, हानिकारक उत्परिवर्तनों, डीएनए में बड़े संरचनात्मक विलोपन या दोहराव, और हजारों सामान्य, सूक्ष्म आनुवंशिक विविधताओं के संचयी प्रभाव के संयोजन से आता है। हालांकि, यह स्पष्ट नहीं था कि क्या ये कारक स्वतंत्र रूप से कार्य करते हैं या क्या एक दूसरे की व्याख्या करता है। एक ही जापानी रोगियों के समूह का तीनों प्रकार के जोखिमों के लिए एक साथ विश्लेषण करके, शोधकर्ताओं ने पाया कि प्रत्येक कारक बीमारी का एक मजबूत, स्वतंत्र भविष्यवक्ता बना हुआ है। किसी व्यक्ति के समग्र आनुवंशिक जोखिम स्कोर और किसी भी बड़े संरचनात्मक डीएनए दोषों को ध्यान में रखने के बाद भी, ज्ञात जोखिम जीन में एक दुर्लभ, विनाशकारी उत्परिवर्तन होना सिज़ोफ्रेनिया होने की संभावना को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ा देता है। इसी तरह, सामान्य आनुवंशिक जोखिम का उच्च बोझ या एक बड़ा संरचनात्मक दोष होना, अन्य कारकों के बावजूद, अभी भी मायने रखता है।
यह कार्य केवल एक वैश्विक मानचित्र में डेटा बिंदु जोड़ने से कहीं अधिक है; यह प्रदर्शित करता है कि सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिक संरचना विविध आबादी में सुसंगत है, भले ही यह उन नए, विशिष्ट जीनों को उजागर करता है जो पहले छूट गए थे। ZMYM2 और SLC6A1 की पहचान सीधे दो अलग-अलग जैविक मार्गों की ओर संकेत करती है: जिस तरह से कोशिका अपनी आनुवंशिक सामग्री का प्रबंधन करती है और जिस तरह से मस्तिष्क अपने निरोधात्मक संकेतों को नियंत्रित करता है। हालांकि यह अध्ययन अभी तक कोई इलाज या सीधा नैदानिक परीक्षण प्रदान नहीं करता है, लेकिन यह मौजूद आनुवंशिक ताकतों की एक स्पष्ट, अधिक पूर्ण तस्वीर प्रदान करता है। यह दिखाता है कि सिज़ोफ्रेनिया जैसी जटिल स्थिति को पूरी तरह से समझने के लिए, विज्ञान को आनुवंशिक भिन्नता के पूरे स्पेक्ट्रम को देखना चाहिए, सबसे सामान्य से लेकर सबसे दुर्लभ तक, और इसे पूरी कहानी खोजने के लिए दुनिया के हर कोने के लोगों को शामिल करना चाहिए।
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