Rare coding variant burden and integrated genetic risk assessment in a Japanese schizophrenia cohort
Questo studio presenta un'analisi completa del sequenziamento dell'intero esoma di una coorte giapponese di soggetti con schizofrenia che conferma l'arricchimento di varianti rare dannose in geni vincolati e sinaptici, identifica due nuovi geni di rischio (ZMYM2 e SLC6A1) attraverso una meta-analisi cross-popolazione e dimostra che le varianti codificanti ultra-rare, le varianti del numero di copie patogene e i punteggi di rischio poligenico contribuiscono indipendentemente al rischio di schizofrenia in una valutazione genetica integrata.
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La schizofrenia è una condizione grave che altera il modo in cui una persona pensa, sente e si comporta, portando spesso a una profonda rottura con la realtà. Per decenni, gli scienziati hanno saputo che questa condizione è ereditaria, suggerendo una forte componente genetica, ma la storia biologica è stata frustrantemente complessa. Non è causata da un singolo gene difettoso, quanto piuttosto da una vasta e intricata rete di migliaia di minuscole differenze genetiche. Alcune di queste differenze sono comuni nella popolazione generale, ognuna delle quali contribuisce con una quantità minima di rischio, mentre altre sono estremamente rare, presenti solo in un manipolo di persone, pur portando un peso molto più pesante di pericolo. Fino a tempi recenti, la maggior parte degli studi genetici su larga scala si è concentrata su persone di discendenza europea, lasciando un significativo vuolo nella nostra comprensione di come questi rischi genetici operino in altre parti del mondo. Per comprendere veramente la biologia della schizofrenia, i ricercatori dovevano guardare oltre le popolazioni familiari ed esaminare i paesaggi genetici unici di gruppi diversi, come quelli del Giappone, per vedere se le stesse regole si applicano e per scoprire nuovi indizi nascosti nel DNA di persone differenti.
Un team di ricercatori ha ora intrapreso un'immersione profonda nel codice genetico di quasi novemila persone giapponesi, inclusi migliaia di individui con diagnosi di schizofrenia e migliaia di controlli sani. Hanno utilizzato una tecnica potente chiamata sequenziamento dell'esoma intero, che legge le parti specifiche del DNA che contengono le istruzioni per costruire le proteine. Confrontando i progetti genetici dei pazienti con quelli degli individui sani, il team ha cercato errori rari e dannosi che potrebbero guidare la malattia. Hanno scoperto che le persone con schizofrenia avevano una probabilità significativamente maggiore di possedere mutazioni ultra-rare e distruttive in geni specifici rispetto alle persone sane. Queste mutazioni non erano sparse casualmente; erano concentrate in geni che sono critici per lo sviluppo cerebrale e per il modo in cui le cellule nervose comunicano tra loro nei loro punti di connessione, noti come sinapsi. Questa scoperta conferma che gli stessi tipi di errori genetici rari e ad alto impatto riscontrati nelle popolazioni europee sono anche un fattore determinante nella popolazione giapponese, suggerendo una base biologica condivisa per il disturbo tra diversi gruppi umani.
Per rendere i loro risultati ancora più robusti, i ricercatori hanno combinato i loro dati giapponesi con enormi dataset provenienti da studi precedenti che coinvolgevano decine di migliaia di persone da altre parti del mondo. Questa analisi globale aggregata ha permesso di individuare segnali genetici che erano troppo deboli per essere visti in un singolo gruppo. Attraverso questa analisi combinata, hanno riconfermato tredici geni che erano già noti come ad alto rischio per la schizofrenia. Più importante ancora, questo gruppo più ampio e diversificato li ha aiutati a identificare due nuovi geni che hanno superato la soglia della significatività statistica: ZMYM2 e SLC6A1. Il primo, ZMYM2, è coinvolto nell'organizzazione della struttura del DNA all'interno del nucleo cellulare, mentre il secondo, SLC6A1, aiuta a trasportare un messaggero chimico chiave chiamato GABA, che calma l'attività cerebrale. Nessuno di questi geni era stato evidenziato dagli studi sulle variazioni genetiche comuni, dimostrando che la ricerca di queste mutazioni rare e distruttive rivela un livello diverso e vitale della biologia della malattia.
Lo studio ha anche affrontato una questione complessa riguardante il modo in cui questi diversi tipi di rischio genetico interagiscono. Gli scienziati hanno sospettato a lungo che il rischio di una persona per la schizofrenia derivi da una combinazione di mutazioni rare e dannose, grandi delezioni o duplicazioni strutturali del DNA e l'effetto cumulativo di migliaia di piccole variazioni genetiche comuni. Tuttavia, non era chiaro se questi fattori agissero indipendentemente o se uno spiegasse semplicemente gli altri. Analizzando lo stesso gruppo di pazienti giapponesi per tutti e tre i tipi di rischio simultaneamente, i ricercatori hanno scoperto che ogni fattore rimaneva un predittore forte e indipendente della malattia. Anche dopo aver tenuto conto del punteggio di rischio genetico complessivo di una persona e di eventuali grandi errori strutturali del DNA, il possesso di una mutazione rara e distruttiva in un gene di rischio noto aumentava ancora significativamente la probabilità di avere la schizofrenia. Allo stesso modo, avere un elevato carico di rischio genetico comune o un grande errore strutturale continuava a essere rilevante, indipendentemente dagli altri fattori.
Questo lavoro non si limita ad aggiungere punti dati a una mappa globale; dimostra che l'architettura genetica della schizofrenia è coerente tra popolazioni diverse, pur scoprendo nuovi geni specifici che erano stati precedentemente trascurati. L'identificazione di ZMYM2 e SLC6A1 punta direttamente a due vie biologiche distinte: il modo in cui la cellula gestisce il proprio materiale genetico e il modo in cui il cervello regola i suoi segnali inibitori. Sebbene lo studio non offra ancora una cura o un test clinico diretto, fornisce un quadro più chiaro e completo delle forze genetiche in gioco. Dimostra che per comprendere appieno una condizione complessa come la schizofrenia, la scienza deve guardare all'intero spettro della variazione genetica, dalle più comuni alle più rare, e deve includere persone da tutti gli angoli del globo per trovare la storia completa.
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