Real-time analysis of anti-tumor activity and toxicity outcomes during phase I dose escalation trials could improve dose selection: a PARP inhibitors case study

कैंसर के इलाज में दवा की सही मात्रा का पता लगाना सबसे नाजुक कार्यों में से एक है। दशकों से, नई दवाओं के परीक्षण के लिए मानक दृष्टिकोण यह था कि मरीजों को तब तक बढ़ती हुई खुराक दी जाती थी जब तक कि दुष्प्रभाव इतने गंभीर न हो जाएं कि उन्हें नजरअंदाज करना मुश्किल हो जाए। यह पद्धति, जो पुरानी और अधिक कठोर कीमोथेरेपी दवाओं के लिए बनाई गई थी, इस धारणा पर आधारित थी कि एक मजबूत खुराक का मतलब हमेशा ट्यूमर पर अधिक हमला होता है, और मरीज द्वारा झेली जा सकने वाली उच्चतम खुराक ही सबसे अच्छी खुराक होती है। हालांकि, आधुनिक कैंसर उपचार अलग तरह से काम करते हैं। ये नए एजेंट सटीक उपकरणों की तरह हैं जिन्हें स्वस्थ ऊतकों को नुकसान पहुंचाए बिना कैंसर कोशिकाओं की विशिष्ट कमजोरियों को लक्षित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। क्योंकि वे एक अलग तंत्र के माध्यम से काम करते हैं, इसलिए वह बिंदु जहाँ वे प्रभावी होना बंद कर देते हैं, अक्सर उस बिंदु से बहुत कम होता है जहाँ वे खतरनाक रूप से विषाक्त (toxic) हो जाते हैं। यदि शोधकर्ता पुराने नियम "अधिक ही बेहतर है" पर टिके रहते हैं, तो वे मरीजों को अनावश्यक रूप से बहुत अधिक खुराक देने का जोखिम उठाते हैं, जिससे बिना किसी अतिरिक्त लाभ के केवल अनावश्यक कष्ट होता है।

मेडिसिन इवैल्यूएशन बोर्ड और राडबॉड यूनिवर्सिटी मेडिकल सेंटर के शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह परीक्षण करने का निर्णय लिया कि क्या लाभ और जोखिम दोनों को एक साथ देखने से खुराक के चयन में बदलाव आ सकता है। उन्होंने 'पार्प इनहिबिटर्स' (PARP inhibitors) नामक दवाओं के एक विशिष्ट समूह पर ध्यान केंद्रित किया, जिनका उपयोग कुछ प्रकार के कैंसर के इलाज के लिए किया जाता है और जिन्हें यूरोप में उपयोग के लिए अनुमोदित किया गया है। ये दवाएं महत्वपूर्ण दुष्प्रभाव पैदा करने के लिए जानी जाती हैं, जो अक्सर मरीजों को अपनी खुराक कम करने या उपचार पूरी तरह से रोकने के लिए मजबूर करती हैं। शोधकर्ता यह देखना चाहते थे कि क्या वे नैदानिक परीक्षणों (clinical trials) के शुरुआती चरणों के डेटा का उपयोग करके यह सटीक रूप से मैप कर सकते हैं कि दवाएं कैसे काम करती हैं। केवल विषाक्तता (toxicity) पर नज़र रखने के बजाय, उन्होंने यह भी ट्रैक किया कि प्रत्येक खुराक स्तर पर ट्यूमर कितनी अच्छी तरह सिकुड़े। उन्होंने एक सरल सांख्यिकीय पद्धति का उपयोग किया जो डेटा को स्पष्ट रूप से एक बढ़ते हुए रुझान (trend) के रूप में व्यवस्थित करती है, जिससे वे दवा की मात्रा और उससे प्राप्त परिणामों के बीच के संबंध का एक चित्र खींचने में सक्षम हुए।

शोधकर्ताओं ने चार अलग-अलग पार्प इनहिबिटर्स: ओलापारिब (olaparib), रुकैपारिब (rucaparib), निरापैरिब (niraparib) और टलाज़ोपारिब (talazoparib) के प्रारंभिक नैदानिक परीक्षणों से जानकारी एकत्र की। इन शुरुआती अध्ययनों में, मरीजों के छोटे समूहों को दवा की विभिन्न खुराकें दी गईं, जो कम से शुरू होकर उच्च स्तर तक गईं। शोधकर्ताओं ने विशिष्ट आंकड़े एकत्र किए कि कितने मरीजों को गंभीर दुष्प्रभाव हुए और प्रत्येक खुराक स्तर पर कितने मरीजों के ट्यूमर सिकुड़े। फिर उन्होंने इन परिणामों को प्लॉट करके ऐसी वक्र (curves) बनाईं जो दिखाती थीं कि खुराक बढ़ने के साथ दवा के काम करने की संभावना और नुकसान पहुँचाने की संभावना कैसी है। इस दृष्टिकोण ने उन्हें दवा के प्रदर्शन के पूर्ण आकार को देखने की अनुमति दी, न कि केवल उस एकल बिंदु को देखने की जहाँ दुष्प्रभाव बहुत अधिक हो जाते हैं।

परिणामों ने एक ऐसा पैटर्न दिखाया जो खुराक चुनने के पारंपरिक तरीके को चुनौती देता है। उनके द्वारा विश्लेषण की गई प्रत्येक दवा के लिए, ट्यूमर को सिकोड़ने की क्षमता अपने चरम पर पहुँची और फिर स्थिर हो गई, जिससे एक पठार (plateau) बन गया। महत्वपूर्ण रूप से, यह पठार उस खुराक स्तर पर शुरू हुआ जो मरीजों द्वारा सहन की जा सकने वाली अधिकतम खुराक से कम था। दूसरे शब्दों में, एक निश्चित बिंदु के बाद खुराक बढ़ाने से दवा के काम करने के तरीके में कोई सुधार नहीं हुआ, लेकिन इससे गंभीर दुष्प्रभावों का जोखिम बढ़ गया। चार में से तीन दवाओं के लिए, बाद के परीक्षणों के लिए अनुशंसित आधिकारिक खुराक 'अधिकतम सहनशील खुराक' (maximum tolerated dose) थी, जो ठीक उसी क्षेत्र में स्थित थी जहाँ दवा अब प्रभावी नहीं हो रही थी बल्कि अधिक खतरनाक होती जा रही थी। केवल एक दवा, ओलापारिब के लिए, कम खुराक को सिफारिश के रूप में चुना गया था, और यह संयोग से उस बिंदु के साथ मेल खाता था जहाँ दवा की प्रभावशीलता रुक गई थी।

एक विशिष्ट मामले ने इस निष्कर्ष के महत्व को रेखांकित किया। निरापैरिब (niraparib) नामक दवा के लिए, अनुशंसित खुराक प्रतिदिन 300 मिलीग्राम निर्धारित की गई थी। हालांकि, अनुमोदन के बाद, एक अनुवर्ती अध्ययन (follow-up study) से पता चला कि जिन मरीजों की खुराक घटाकर 200 मिलीग्राम या यहाँ तक कि 100 मिलीग्राम कर दी गई थी, उनमें उच्च खुराक वाले मरीजों के समान ही जीवित रहने की दर देखी गई। इसके कारण कुछ मरीजों के लिए कम अनुशंसित खुराक के लिए आधिकारिक सूचना में बदलाव किया गया। शोधकर्ताओं ने उल्लेख किया कि इस वास्तविक दुनिया के समायोजन ने उस बात की पुष्टि की जो उनके प्रारंभिक डेटा के विश्लेषण ने पहले ही संकेत दे दी थी: अनुकूलतम खुराक, अधिकतम सहनशील खुराक से कम थी। एक अन्य दवा, रुकैपारिब के लिए, प्रारंभिक परीक्षणों के दौरान कोई अधिकतम सहनशील खुराक तक नहीं मिली क्योंकि दुष्प्रभाव अपेक्षित पैटर्न का पालन नहीं कर रहे थे, फिर भी विश्लेषण ने दिखाया कि दवा की प्रभावशीलता निचले स्तरों पर ही चरम पर पहुँच चुकी थी।

अध्ययन यह सुझाव देता है कि नई लक्षित कैंसर चिकित्साओं (targeted cancer therapies) के लिए खुराक तय करने हेतु केवल विषाक्तता पर निर्भर रहना, अत्यधिक उच्च खुराक के चयन का कारण बन सकता है। यह देखते हुए कि दवा कैसे व्यवहार करती है—यह देखते हुए कि लाभ कहाँ बढ़ना बंद हो जाता है और जोखिम कहाँ बढ़ना शुरू होते हैं—शोधकर्ता एक "स्वीट स्पॉट" (sweet spot) की पहचान कर सकते हैं जो सर्वोत्तम संतुलन प्रदान करता है। इस दृष्टिकोण के लिए जटिल नई तकनीकों या भारी मात्रा में डेटा की आवश्यकता नहीं है; इसके लिए केवल प्रभावशीलता के उन आंकड़ों पर ध्यान देने की आवश्यकता है जो अक्सर परीक्षण के शुरुआती चरणों के दौरान एकत्र किए जाते हैं लेकिन अनदेखे रह जाते हैं। लेखक तर्क देते हैं कि यह पद्धति 'चिकित्सीय खिड़की' (therapeutic window) का स्पष्ट दृश्य प्रदान करती है, जो उन खुराकों की सीमा है जहाँ दवा सुरक्षित और प्रभावी दोनों होती है।

यह कार्य एक अनुस्मारक के रूप में कार्य करता है कि पुरानी कीमोथेरेपी दवाओं के लिए विकसित नियम आधुनिक सटीक दवाओं (precision medicines) पर आवश्यक रूप से लागू नहीं होते हैं। अध्ययन इंगित करता है कि प्रारंभिक परीक्षणों से उपलब्ध सीमित डेटा के साथ भी, खुराक-प्रतिक्रिया संबंध को मैप करना और अधिक उपयुक्त खुराक खोजना संभव है। केवल इस बात पर ध्यान केंद्रित करके कि मरीज कितनी अधिक खुराक सहन कर सकता है, बल्कि इस बात पर ध्यान केंद्रित करके कि वह खुराक कौन सी है जो सर्वोत्तम जैविक प्रतिक्रिया प्रदान करती है, चिकित्सा समुदाय संभावित रूप से मरीजों के लिए दुष्प्रभावों के बोझ को कम करते हुए कैंसर से लड़ने की शक्ति बनाए रख सकता है। शोधकर्ता निष्कर्ष निकालते हैं कि यह दृष्टिकोण नियामकों और दवा डेवलपर्स के लिए बेहतर निर्णय लेने में सहायता कर सकता है, जिससे यह सुनिश्चित हो सके कि अगली पीढ़ी के कैंसर उपचार शुरुआत से ही मरीज के कल्याण के लिए अनुकूलित हों।