Real-time analysis of anti-tumor activity and toxicity outcomes during phase I dose escalation trials could improve dose selection: a PARP inhibitors case study

Het vinden van de juiste hoeveelheid medicatie is een van de meest delicate taken bij de behandeling van kanker. Decennialang was de standaardaanpak voor het testen van nieuwe medicijnen om patiënten steeds hogere doses te geven totdat de bijwerkingen te ernstig werden om te negeren. Deze methode, ontworpen voor oudere, hardere chemotherapiepreparaten, ging ervan uit dat een sterkere dosis altijd een sterkere aanval op de tumor betekende, en dat de hoogste dosis die een patiënt kon overleven de beste was om te gebruiken. Moderne kankerbehandelingen werken echter anders. Deze nieuwere middelen zijn als precisie-instrumenten die ontworpen zijn om specifieke zwakheden in kankercellen aan te pakken, terwijl ze gezond weefsel met rust laten. Omdat ze via een ander mechanisme werken, ligt het punt waarop ze niet meer effectiever worden vaak veel lager dan het punt waarop ze gevaarlijk toxisch worden. Als onderzoekers vasthouden aan de oude regel dat "meer beter is", riskeren ze patiënten doses te geven die veel hoger zijn dan nodig, wat onnodig lijden veroorzaakt zonder enig extra voordeel te bieden.

Een team van onderzoekers van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen en het Radboud Universiteit Medisch Centrum besloot te testen of het tegelijkertijd bekijken van zowel de voordelen als de risico's de manier waarop deze doses worden gekozen, kon veranderen. Ze richtten zich op een specifieke groep medicijnen die PARP-remmers worden genoemd, die worden gebruikt voor de behandeling van bepaalde vormen van kanker en die in Europa zijn goedgekeurd voor gebruik. Deze medicijnen staan erom bekend aanzienlijke bijwerkingen te veroorzaken, wat patiënten er vaak toe dwingt hun dosis te verlagen of de behandeling volledig te staken. De onderzoekers wilden zien of ze gegevens uit de zeer vroege stadia van klinische studies konden gebruiken om precies in kaart te brengen hoe de medicijnen werkten. In plaats van alleen naar toxiciteit te kijken, volgden ze ook hoe goed de tumoren krompen bij elk doseringsniveau. Ze gebruikten een eenvoudige statistische methode die de gegevens simpelweg rangschikt om een duidelijke, stijgende trend te tonen, waardoor ze een beeld konden schetsen van de relatie tussen de hoeveelheid toegediende medicatie en de resultaten die het produceerde.

De onderzoekers verzamelden informatie uit de vroege klinische studies van vier verschillende PARP-remmers: olaparib, rucaparib, niraparib en talazoparib. In deze initiële studies ontvingen kleine groepen patiënten verschillende doses van het medicijn, beginnend met een lage en oplopend naar een hogere dosis. De onderzoekers verzamelden de specifieke cijfers voor hoeveel patiënten ernstige bijwerkingen ervoeren en hoeveel patiënten een krimpende tumor zagen bij elk van deze doseringsniveaus. Ze plotten deze resultaten vervolgens om curves te creëren die de waarschijnlijkheid lieten zien dat een medicijn werkt en de waarschijnlijkheid dat het schade veroorzaakt naarmate de dosis toeneemt. Deze aanpak stelde hen in staat om de volledige vorm van de prestaties van het medicijn te zien, in plaats van alleen maar naar een enkel punt te kijken waar de bijwerkingen te groot werden.

De resultaten onthulden een patroon dat de traditionele manier van dosisselectie uitdaagt. Voor elk medicijn dat ze analyseerden, bereikte het vermogen om tumoren te laten krimpen een piek en vlakte het daarna af, waardoor een plateau ontstond. Cruciaal was dat dit plateau begon op een dosisniveau dat lager was dan de maximale dosis die de patiënten kond aan kunnen. Met andere woorden: het verhogen van de dosis voorbij een bepaald punt maakte het medicijn niet effectiever, maar verhoogde wel het risico op ernstige bijwerkingen. Voor drie van de vier medicijnen was de officieel aanbevolen dosis voor latere fasen van testen de maximale getolereerde dosis, die zich precies in de zone bevond waar het medicijn niet langer effectiever werd maar wel gevaarlijker werd. Alleen voor één medicijn, olaparib, werd een lagere dosis gekozen als aanbeveling, en dit kwam perfect overeen met het punt waar de effectiviteit van het medicijn ophield toe te nemen.

Eén specifieke casus onderstreepte het belang van deze bevinding. Voor het medicijn niraparib was de aanbevolen dosis vastgesteld op 300 mg eenmaal daags. Echter, nadat het medicijn was goedgekeurd, toonde een vervolgstudie aan dat patiënten die hun dosis hadden verlaagd naar 200 mg of zelfs 100 mg, dezelfde overlevingspercentages hadden als die op de hogere dosis. Dit leidde tot een officiële wijziging in de voorschrijfinformatie om de aanbevolen dosis voor bepaalde patiënten te verlagen. De onderzoekers merkten op dat deze aanpassing in de echte wereld bevestigde wat hun analyse van de vroege gegevens al had gesuggereerd: de optimale dosis was lager dan de maximale getolereerde dosis. Voor een ander medicijn, rucaparib, werd tijdens de initiële studies zelfs geen maximale getolereerde dosis gevonden omdat de bijwerkingen niet het verwachte patroon volgden, maar de analyse toonde toch aan dat de effectiviteit van het medicijn al op lagere niveaus een piek had bereikt.

De studie suggereert dat het uitsluitend vertrouwen op toxiciteit om de dosis te bepalen voor nieuwe gerichte kankertherapieën, kan leiden tot de selectie van doses die te hoog zijn. Door naar het volledere plaatje te kijken van hoe het medicijn zich gedraagt — door te zien waar de voordelen stoppen met groeien en de risico's beginnen te stijgen — kunnen onderzoekers een "sweet spot" identificeren die de beste balans biedt. Deze aanpak vereist geen complexe nieuwe technologieën of enorme hoeveelheden gegevens; het vereist simpelweg aandacht voor de effectiviteitscijfers die vaak worden verzameld maar tijdens de vroege fasen van testen worden over het hoofd gezien. De auteurs stellen dat deze methode een duidelijker beeld geeft van het therapeutisch venster, het bereik van doses waarbij een medicijn zowel veilig als effectief is.

Dit werk dient als een herinnering dat de regels die zijn ontwikkeld voor oudere chemotherapiepreparaten niet noodzakelijkerwijs van toepassing zijn op moderne precisiegeneeskunde. De studie geeft aan dat het zelfs met de beperkte gegevens die beschikbaar zijn uit vroege klinische studies mogelijk is om de dosis-responsrelatie in kaart te brengen en een geschiktere dosis te vinden. Door de focus te verschuiven van simpelweg het vinden van de hoogste dosis die een patiënt kan overleven naar het vinden van de dosis die de beste biologische respons biedt, kan de medische gemeenschap potentieel de last van bijwerkingen voor patiënten verminderen terwijl de kracht om de kanker te bestrijden behouden blijft. De onderzoekers concluderen dat dit perspectief de besluitvorming voor toezichthouders en medicijnontwikkelaars kan ondersteunen, zodat de volgende generatie kankerbehandelingen vanaf het begin wordt geoptimaliseerd voor het welzijn van de patiënt.