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Synthesis, characterization and crystal structures of four copper(II) complexes derived from tridentate Schiff bases with urease inhibitory activity

ट्राइडेंटेट शिफ बेस (tridentate Schiff bases) से व्युत्पन्न चार नवीन कॉपर(II) संकुलों को संश्लेषित और संरचनात्मक रूप से अभिलक्षित किया गया, जिससे यह प्रकट हुआ कि उनकी यूरिएज निरोधी गतिविधियाँ समन्वय (coordination) द्वारा महत्वपूर्ण रूप से बढ़ जाती हैं, जिसमें बहुनाभिकीय एज़ाइड- और थायोसाइनेट-ब्रिज्ड संकुलों ने अपने डाइन्यूक्लियर हैलाइड-ब्रिज्ड समकक्षों की तुलना में श्रेष्ठ क्षमता प्रदर्शित की।

मूल लेखक: Yang-Lei Li, Zi-Han Pu, Fei-Yang Xie, Zhong-Lu You

प्रकाशित 2026-09-08

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CC BY 4.0

मूल लेखक: Yang-Lei Li, Zi-Han Pu, Fei-Yang Xie, Zhong-Lu You

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एंजाइम जीवन के सूक्ष्म कार्यबल हैं, जो विशेष प्रोटीन होते हैं जो जीवित रहने के लिए आवश्यक रासायनिक प्रतिक्रियाओं को तेज करते हैं। ऐसा ही एक एंजाइम, यूरिएज (urease), एक आणविक मशीन के रूप में कार्य करता है जो यूरिया को अमोनिया और कार्बन डाइऑक्साइड में तोड़ देता है, जो मूत्र और मिट्टी में पाया जाने वाला एक सामान्य अपशिष्ट उत्पाद है। हालांकि यह प्रक्रिया प्रकृति में नाइट्रोजन चक्र के लिए महत्वपूर्ण है, लेकिन यूरिएज की अत्यधिक गतिविधि महत्वपूर्ण समस्याएं पैदा कर सकती है। मानव शरीर में, अत्यधिक अमोनिया उत्पादन ऊतकों को नुकसान पहुंचा सकता है और संक्रमणों में योगदान दे सकता है, जबकि कृषि में, यह उर्वरकों से नाइट्रोजन के तेजी से नुकसान का कारण बनता है, जिससे जलमार्ग प्रदूषित होते हैं और संसाधन बर्बाद होते हैं। इन परिणामों के कारण, वैज्ञानिक लंबे समय से इस एंजाइम को धीमा करने या रोकने के प्रभावी तरीकों की तलाश कर रहे हैं। सबसे आम रणनीति में ऐसे अणुओं को डिजाइन करना शामिल है जो ताले में चाबी की तरह एंजाइम के सक्रिय स्थल (active site) में फिट हो सकें, जिससे उसके कार्य को बाधित किया जा सके। हालांकि, ऐसे अवरोधकों (inhibitors) को खोजना जो शक्तिशाली और सुरक्षित दोनों हों, एक कठिन चुनौती बनी हुई है।

एक हालिया अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने जैविक अणुओं को तांबे (कॉपर) के साथ जोड़कर एक अलग दृष्टिकोण अपनाया, जो एक ऐसी धातु है जो जैविक प्रणालियों के साथ परस्पर क्रिया करने की क्षमता के लिए जानी जाती है। उन्होंने 'शिफ बेस' (Schiff bases) नामक कार्बनिक यौगिकों के एक वर्ग पर ध्यान केंद्रित किया, जो लचीली संरचनाएं हैं और धातु आयनों के चारों ओर सफलतापूर्वक लिपटने के लिए सक्षम हैं ताकि स्थिर संकुल (complexes) बना सकें। टीम ने परिकल्पना की कि इन कार्बनिक संरचनाओं को तांबे से जोड़कर, वे नए आकार बना सकते हैं जो अकेले कार्बनिक भागों की तुलना में यूरिएज एंजाइम में अधिक प्रभावी ढंग से फिट हो सकते हैं। इसका परीक्षण करने के लिए, उन्होंने चार अलग-अलग तांबे-आधारित संरचनाओं का संश्लेषण किया, जिसमें यह देखने के लिए सावधानीपूर्वक सामग्रियों को बदला गया कि आणविक वास्तुकला में छोटे बदलाव एंजाइम की गतिविधि को कैसे प्रभावित करते हैं। लक्ष्य केवल नए यौगिक बनाना नहीं था, बल्कि यह समझना भी था कि इन अणुओं के भीतर परमाणुओं की विशिष्ट व्यवस्था उनकी अवरोधक के रूपach कार्य करने की क्षमता को कैसे प्रभावित करती है।

शोधकर्ताओं ने दो कार्बनिक निर्माण खंडों (building blocks) को बनाकर शुरुआत की, जिन्हें फिर एक तरल घोल में तांबे के लवणों और अन्य छोटे सहायक अणुओं के साथ मिलाया गया। सहायक अणुओं को बदलकर, उन्होंने तांबे और कार्बनिक भागों को विभिन्न आकृतियों में व्यवस्थित होने के लिए निर्देशित किया। परिणामी चार संरचनाओं में से दो ने लंबी, दोहराने वाली श्रृंखलाएं बनाईं जहाँ तांबे के परमाणु नाइट्रोजन-आधारित पुलों द्वारा जुड़े हुए थे। अन्य दो संरचनाओं ने अलग-थलग जोड़े बनाए, जहाँ दो तांबे के परमाणु एक हैलोजन परमाणु और एक नाइट्रोजन ब्रिज दोनों द्वारा एक साथ रखे गए थे। उन्नत इमेजिंग तकनीकों का उपयोग करते हुए, टीम ने इन नए संकुलों के प्रत्येक परमाणु की सटीक स्थिति का मानचित्र तैयार किया, जिससे पुष्टि हुई कि विभिन्न सहायक अणुओं ने सफलतापूर्वक संयोजन को इन विशिष्ट पैटर्न में निर्देशित किया था।

एक बार संरचनाओं की पुष्टि हो जाने के बाद, टीम ने यह परीक्षण किया कि प्रत्येक संरचना यूरिएज एंजाइम को काम करने से रोकने में कितनी प्रभावी है। उन्होंने एंजाइम की गतिविधि को आधा करने के लिए आवश्यक प्रत्येक यौगिक की मात्रा को मापा, जो प्रभावशीलता का एक मानक पैमाना है। परिणाम आश्चर्यजनक थे। जो दो यौगिक लंबी श्रृंखलाएं बनाते थे, वे असाधारण रूप से शक्तिशाली सिद्ध हुए, जिन्हें एंजाइम को बंद करने के लिए बहुत कम मात्रा की आवश्यकता थी। विशेष रूप से, इनमें से एक श्रृंखला-नुमा संरचना ने केवल 0.2 माइक्रोमोल प्रति लीटर की सांद्रता पर आधे एंजाइम की गतिविधि को रोक दिया, जबकि इसकी साथी संरचना ने 0.3 माइक्रोमोल प्रति लीटर पर ऐसा किया। ये संख्याएं प्रभावशीलता के एक ऐसे स्तर का प्रतिनिधित्व करती हैं जो मौजूदा कई अवरोधकों से कहीं अधिक है। इसके विपरीत, जो दो यौगिक अलग-थलग जोड़े बनाते थे, वे बहुत कम प्रभावी थे, जिन्हें समान प्रभाव प्राप्त करने के लिए लगभग 14 से 15 माइक्रोमोल प्रति लीटर की सांद्रता की आवश्यकता थी। यहाँ तक कि तांबे से जुड़ने से पहले मुक्त कार्बनिक भाग भी स्वयं में एंजाइम को बाधित करने की बहुत कम क्षमता दिखाते थे।

अध्ययन ने इन नए कॉपर संकुलों की तुलना एसिटोहाइड्रैमिक एसिड (acetohydroxamic acid) नामक एक प्रसिद्ध अवरोधक से भी की, जिसका वर्तमान में अनुसंधान में उपयोग किया जाता है लेकिन इसकी कुछ सीमाएं हैं। सबसे प्रभावी श्रृंखला-नुमा कॉपर कॉम्प्लेक्स इस मानक संदर्भ की तुलना में काफी अधिक शक्तिशाली था, जो लगभग सौ गुना कम सांद्रता पर काम करता था। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि तांबे के परमाणुओं को एक साथ रखने वाला विशिष्ट प्रकार का ब्रिज (पुल) उतना महत्वपूर्ण नहीं था जितना कि अणु का समग्र आकार। चाहे श्रृंखला नाइट्रोजन या सल्फर युक्त समूह द्वारा जुड़ी हो, अंतिम परिणाम में बहुत कम अंतर आया, क्योंकि दोनों समान उच्च दक्षता के साथ प्रदर्शन करते थे। हालाँकि, श्रृंखला-नुमा संरचनाओं और अलग-थलग जोड़ों के बीच का अंतर गहरा था, जिससे पता चलता है कि अंतरिक्ष में तांबे के परमाणुओं की व्यवस्था सफलता के लिए महत्वपूर्ण कारक है।

ये निष्कर्ष इस बात पर प्रकाश डालते हैं कि इन अवरोधकों की शक्ति कार्बनिक ढांचे और तांबे की धातु के मिलन से आती है। तांबा केवल एक निष्क्रिय आधार के रूप में कार्य नहीं करता है; इसकी उपस्थिति और विशिष्ट ज्यामिति यह सुनिश्चित करने के लिए आवश्यक है कि अणु एंजाइम के सक्रिय स्थल में मजबूती से फिट हो सके। हालांकि अध्ययन ने यह निर्धारित नहीं किया कि ये अणु परमाणु स्तर पर एंजाइम से कैसे बंधते हैं, लेकिन डेटा स्पष्ट रूप से दिखाता है कि लंबी-श्रृंखला वाली संरचनाएं अलग-थलग जोड़ों की तुलना में कहीं बेहतर हैं। यह सुझाव देता है कि भविष्य के यूरिएज अवरोधकों के डिजाइन को अलग-थलग समूहों के बजाय विस्तृत, श्रृंखला-नुमा व्यवस्था बनाने पर ध्यान केंद्रित करना चाहिए। यह कार्य यूरिएज गतिविधि को नियंत्रित करने के लिए अधिक प्रभावी उपकरण विकसित करने के लिए एक स्पष्ट मार्ग प्रदान करता है, जो संभावित रूप से संक्रमणों के बेहतर उपचार या अधिक कुशल कृषि पद्धतियों की ओर ले जा सकता है।

तकनीकी सारांश

समस्या विवरण
शिफ बेस लिगेंड्स विविध संरचनात्मक आर्किटेक्चर और जैव-सक्रिय गुणों वाले धातु परिसरों (मेटल कॉम्प्लेक्स) के निर्माण के लिए बहुमुखी उपकरण हैं। जबकि संक्रमण धातु शिफ बेस परिसर संभावित एंजाइम अवरोधक (इनहिबिटर) के रूप में जाने जाते हैं, सहायक ऋणायनों (auxiliary anions) द्वारा निर्देशित समन्वय संयोजन (coordination assembly) और परिणामी जैविक गतिविधि के बीच विशिष्ट संबंध अभी भी अपर्याप्त रूप से खोजा गया है। विशेष रूप से, यह समझना आवश्यक है कि ब्रिजिंग मोड में भिन्नता (जैसे, $\mu$ -1,3 एज़ाइड से $\mu$ -1,3 थायोसाइनेट में बदलना, या एक साथ हैलाइड और एज़ाइड ब्रिज का परिचय देना) Cu(II) असेंबली की न्यूक्लियैरिटी (nuclearity) और टोपोलॉजी को कैसे प्रभावित करती है और क्या ये संरचनात्मक परिवर्तन यूरिएज अवरोधन दक्षता (urease inhibitory efficiency) के साथ सह-संबंधित हैं। यूरिएज, एक निकिल-निर्भर मेटालोएंजाइम है, जो अपनी सूक्ष्मजीव रोगजनकता और नाइट्रोजन चयापचय में भूमिका के कारण अवरोधन के लिए एक महत्वपूर्ण लक्ष्य है, फिर भी वर्तमान अवरोधक जैसे कि एसिटोहाइड्रॉक्सैमिक एसिड की सीमाएं हैं जो अधिक कुशल विकल्पों की खोज को प्रेरित करती हैं।

कार्यप्रणाली
दो ट्राइडेंटेट शिफ बेस: 2-ब्रोमो-6-(((2-(डाइमिथाइलअमीनो)एथिल)इमिनो)मिथाइल)फेनोल (HL1) और 2-ब्रोमो-6-(((3-(मिथाइलअमीनो)प्रोपिल)इमिनो)मिथाइल)फेनोल (HL2) से व्युत्पन्न चार Cu(II) परिसरों की जांच करने के लिए एक सिंथेटिक और लक्षण वर्णन दृष्टिकोण अपनाया गया।

संश्लेषण: चार परिसरों को मेथनॉल में कमरे के तापमान पर हल्के समाधान स्थितियों के तहत शिफ बेस, Cu(II) लवण और सहायक ऋणायन के 1:1:1 मोलर अनुपात का उपयोग करके संश्लेषित किया गया।
- परिसर 1 ( $[CuL1(\mu_{1,3}\text{-N}_3)]_n$ ) और 2 ( $[CuL1(\mu_{1,3}\text{-NCS})]_n$ ) को HL1, CuBr $_2$ , और या तो सोडियम एज़ाइड (NaN $_3$ ) या अमोनियम थायोसाइनेट (NH $_4$ SCN) का उपयोग करके तैयार किया गया।
- परिसर 3 ( $[Cu_2(\mu\text{-Br})(L2)_2(\mu_{1,1}\text{-N}_3)]$ ) और 4 ( $[Cu_2(\mu\text{-Cl})(L2)_2(\mu_{1,1}\text{-N}_3)]$ ) को HL2, NaN $_3$ , और या तो CuBr $_2$ या CuCl $_2$ का उपयोग करके तैयार किया गया।
लक्षण वर्णन (Characterization): परिसरों का लक्षण वर्णन अवयव विश्लेषण (elemental analysis), FT-IR स्पेक्ट्रोस्कोपी, UV-Vis स्पेक्ट्रोस्कोपी, मोलर चालकता माप और सिंगल-क्रिस्टल एक्स-रे विवर्तन द्वारा किया गया।
जैविक परख (Biological Assay): जैक बीन यूरिएज, फिनोल रेड और यूरिया का उपयोग करके एक कलरिमेट्रिक परख के माध्यम से यूरिएज अवरोधक गतिविधि का मूल्यांकन किया गया। अवरोध दर और IC $_{50}$ मानों को मुक्त लिगेंड्स (HL1, HL2), CuBr $_2$ , और संदर्भ अवरोधक एसिटोहाइड्रॉक्सैमिक एसिड के विरुद्ध निर्धारित और तुलना किया गया।

प्रमुख योगदान और परिणाम

संरचनात्मक विविधता: सिंगल-क्रिस्टल एक्स-रे विवर्तन ने खुलासा किया कि शिफ बेस की प्रकृति और सहायक ऋणायन, परिसरों की न्यूक्लियैरिटी और ब्रिजिंग टोपोलॉजी को निर्धारित करते हैं।
- परिसर 1 और 2 ने विस्तृत पॉलीन्यूक्लियर Cu(II) आर्किटेक्चर बनाए। इन संरचनाओं में, एज़ाइड (in 1) और थायोसाइनेट (in 2) ऋणायन $\mu_{1,3}$ ब्रिज (एज़ाइड के लिए एंड-टू-एंड; N,S-ब्रिजिंग के लिए थायोसाइनेट) के रूप में कार्य करते हैं, जो Cu(II) केंद्रों को 1D श्रृंखलाओं में जोड़ते हैं। प्रत्येक Cu(II) आयन विकृत वर्गाकार-पिरामिडल ज्यामिति प्रदर्शित करता है।
- परिसर 3 और 4 ने पृथक डाइन्यूक्लियर Cu(II) संरचनाएं अपनाईं। यहाँ, एज़ाइड ऋणायन एक एंड-ऑन ( $\mu_{1,1}$ ) ब्रिजिंग मोड अपनाता है, जो एक $\mu_2$ -हैलाइड ब्रिज (3 में ब्रोमाइड, 4 में क्लोराइड) के साथ सह-अस्तित्व में रहता है। यह संयोजन पृथक डाइन्यूklियर इकाइयों की ओर ले जाता है जहाँ प्रत्येक Cu(II) केंद्र भी एक विकृत वर्गाकार-पिरामिडल ज्यामिति के साथ पांच-समन्वित (five-coordinate) होता है।
स्पेक्ट्रोस्कोपिक सहसंबंध: IR स्पेक्ट्रा ने समन्वय मोड की पुष्टि की; $\mu_{1,3}$ ब्रिज वाले परिसर 1 के लिए एज़ाइड स्ट्रेचिंग फ्रीक्वेंसी ( $\nu_{as}$ ) $\mu_{1,1}$ ब्रिज वाले परिसरों 3 और 4 (2077 और 2072 cm $^{-1}$ ) की तुलना में कम (2044 cm $^{-1}$ ) थी, जो एक्स-रे डेटा के अनुरूप है। UV-Vis स्पेक्ट्रा ने विशिष्ट लिगेंड-केंद्रित और लिगेंड-टू-मेटल चार्ज ट्रांसफर (LMCT) ट्रांजिशन दिखाए जो Cu(II)-शिफ बेस सिस्टम के विशिष्ट हैं।
यूरिएज अवरोधक गतिविधि: Cu(II) के साथ समन्वय ने मुक्त शिफ बेस की तुलना में यूरिएज अवरोधन को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाया।
- परिसर 1 और 2 ने उत्कृष्ट अवरोधक गतिविधि प्रदर्शित की, जिनके IC $_{50}$ मान क्रमशः $0.2 \pm 0.1$ और $0.3 \pm 0.1$ $\mu$ mol L $^{-1}$ थे। ये मान संदर्भ अवरोधक एसिटोहाइड्रॉक्सैमिक एसिड (IC $_{50} = 23 \pm 1$ $\mu$ mol L $^{-1}$ ) और CuBr $_2$ (IC $_{50} = 5 \pm 1$ $\mu$ mol L $^{-1}$ ) की तुलना में बेहतर हैं।
- परिसर 3 और 4 ने क्रमशः $15 \pm 2$ और $14 \pm 2$ $\mu$ mol L $^{-1}$ के IC $_{50}$ मानों के साथ मध्यम गतिविधि दिखाई।
- मुक्त लिगेंड्स की गतिविधि कमजोर थी (100 $\mu$ mol L $^{-1}$ पर 15–21% अवरोध)।

महत्व और दावे
यह शोध दावा करता है कि विभिन्न सहायक ऋणायनों और शिफ बेस फ्रेमवर्क द्वारा प्रेरित संरचनात्मक भिन्नताएं यूरिएज अवरोधन को नियंत्रित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। विशेष रूप से:

समन्वय वातावरण निर्णायक है: पॉलीन्यूक्लियर परिसरों (1 और 2) और डाइन्यूक्लियर परिसरों (3 और 4) के बीच गतिविधि का नाटकीय अंतर यह सुझाव देता है कि शिफ बेस फ्रेमवर्क और परिणामी Cu(II) समन्वय वातावरण, ब्रिजिंग ऋणायन (एज़ाइड बनाम थायोसाइनेट या ब्रोमाइड बनाम क्लोराइड) की विशिष्ट पहचान की तुलना में अवरोधक प्रदर्शन पर अधिक प्रभावशाली है।
संरचना-गतिविधि संबंध (Structure-Activity Relationship): यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि अमीनोअल्काइल-प्रतिस्थापित शिफ बेस Cu(II) परिसर, विशेष रूप से HL1 से प्राप्त पॉलीन्यूक्लियर आर्किटेक्चर, अत्यधिक शक्तिशाली यूरिएज अवरोधक हैं।
रणनीतिक अंतर्दृष्टि: यह कार्य रेखांकित करता है कि जबकि ब्रिजिंग मोड को बदलकर संरचनात्मक रूप से भिन्न असेंबली बनाई जा सकती है, जैविक गतिविधि का प्रतिधारण या संवर्धन केवल ब्रिजिंग ऋणायन के बजाय विशिष्ट लिगेंड स्कैफोल्ड और धातु समन्वय ज्यामिति पर अत्यधिक निर्भर है।

लेखक निष्कर्ष निकालते हैं कि ये निष्कर्ष अमीनोअल्काइल-प्रतिस्थापित शिफ बेस Cu(II) परिसरों को यूरिएज अवरोधकों के रूप में आगे के विकास के लिए आशाजनक उम्मीदवारों के रूप में समर्थन करते हैं।

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