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Synthesis, characterization and crystal structures of four copper(II) complexes derived from tridentate Schiff bases with urease inhibitory activity

Se sintetizaron y caracterizaron estructuralmente cuatro nuevos complejos de cobre(II) derivados de bases de Schiff tridentadas, revelando que sus actividades inhibidoras de la ureasa se ven significativamente potenciadas por la coordinación, siendo los complejos polinucleares con puentes de azida y tiocianato los que exhiben una potencia superior en comparación con sus contrapartes dinucleares con puentes de haluro.

Autores originales: Yang-Lei Li, Zi-Han Pu, Fei-Yang Xie, Zhong-Lu You

Publicado 2026-09-08

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CC BY 4.0

Autores originales: Yang-Lei Li, Zi-Han Pu, Fei-Yang Xie, Zhong-Lu You

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Las enzimas son las obreras microscópicas de la vida, proteínas especializadas que aceleran las reacciones químicas esenciales para la supervivencia. Una de estas enzimas, la ureasa, actúa como una máquina molecular que descompone la urea, un producto de desecho común que se encuentra en la orina y el suelo, en amoníaco y dióxido de carbono. Si bien este proceso es vital para el ciclo del nitrógeno en la naturaleza, un exceso de actividad de la ureasa puede causar problemas significativos. En el cuerpo humano, la producción excesiva de amoníaco puede dañar los tejidos y contribuir a las infecciones, mientras que en la agricultura, provoca la pérdida rápida de nitrógeno de los fertilizantes, contaminando las vías fluviales y desperdiciando recursos. Debido a estas consecuencias, los científicos han buscado durante mucho tiempo formas efectivas de frenar o detener esta enzima. La estrategia más común consiste en diseñar moléculas que encajen en el sitio activo de la enzima como una llave en una cerradura, bloqueando su función. Sin embargo, encontrar inhibidores que sean tanto potentes como seguros sigue siendo un desafío difícil.

En un estudio reciente, los investigadores exploraron un enfoque diferente combinando moléculas orgánicas con cobre, un metal conocido por su capacidad para interactuar con sistemas biológicos. Se centraron en una clase de compuestos orgánicos llamados bases de Schiff, que son estructuras flexibles capaces de envolver iones metálicos para formar complejos estables. El equipo planteó la hipótesis de que, al unir estas estructuras orgánicas al cobre, podrían crear nuevas formas que podrían encajar en la enzima ureasa de manera más efectiva que las partes orgánicas por sí solas. Para probar esto, sintetizaron cuatro estructuras distintas basadas en cobre, variando cuidadosamente los ingredientes para ver cómo los pequeños cambios en la arquitectura molecular afectarían la actividad de la enzima. El objetivo no era solo crear nuevos compuestos, sino comprender cómo la disposición específica de los átomos dentro de estas moléculas influye en su capacidad para actuar como inhibidores.

Los investigadores comenzaron creando dos bloques de construcción orgánicos, que luego mezclaron con sales de cobre y otras pequeñas moléculas auxiliares en una solución líquida. Al cambiar las moléculas auxiliares, guiaron al cobre y a las partes orgánicas para que se ensamblaran en cuatro formas diferentes. Las otras dos estructuras formaron pares aislados, donde dos átomos de cobre se mantienen unidos por un átomo de halógeno y un puente de nitrógeno. Utilizando técnicas de imagen avanzadas, el equipo mapeó la posición exacta de cada átomo en estos nuevos complejos, confirmando que las diferentes moléculas auxiliares habían dirigido con éxito el ensamblaje hacia estos distintos patrones.

Una vez confirmadas las estructuras, el equipo probó qué tan bien podía cada una detener el funcionamiento de la enzima ureasa. Midieron la cantidad de cada compuesto necesario para reducir la actividad de la enzima a la mitad, una métrica estándar de potencia. Los resultados fueron sorprendentes. Los dos compuestos que formaron cadenas largas resultaron ser excepcionalmente potentes, requiriendo solo cantidades diminutas para desactivar la enzima. Específicamente, una de estas estructuras de tipo cadena detuvo la mitad de la actividad de la enzima a una concentración de solo 0,2 micromoles por litro, mientras que su pareja en la serie lo hizo a 0,3 micromoles por litro. Estas cifras representan un nivel de efectividad que supera con creces a muchos inhibidores existentes. En contraste, los dos compuestos que formaron pares aislados fueron mucho menos potentes, necesitando concentraciones alrededor de 14 a 15 micromoles por litro para lograr el mismo efecto. Incluso las partes orgánicas libres, antes de ser unidas al cobre, mostraron una capacidad muy baja para inhibir la enzima por sí solas.

El estudio también comparó estos complejos de cobre con un inhibidor muy conocido llamado ácido acetohidroxámico, que se utiliza actualmente en investigación pero presenta limitaciones. El complejo de cobre de cadena más efectivo fue significativamente más potente que esta referencia estándar, trabajando a una concentración aproximadamente cien veces menor. Los investigadores también observaron que el tipo específico de puente que mantiene unidos a los átomos de cobre importaba menos que la forma general de la molécula. El hecho de que la cadena estuviera unida por nitrógeno o por un grupo que contiene azufre marcaba poca diferencia en el resultado final, ya que ambos funcionaban con una eficiencia similar. Sin embargo, la diferencia entre las estructuras de cadena y los pares aislados fue profunda, lo que sugiere que la forma en que los átomos de cobre están dispuestos en el espacio es el factor crítico para el éxito.

Estos hallazgos resaltan que el poder de estos inhibidores proviene del matrimonio entre el armazón orgánico y el metal de cobre. El cobre no actúa simplemente como un ancla pasiva; su presencia y la geometría específica que crea son esenciales para que la molécula encaje estrechamente en el sitio activo de la enzima. Aunque el estudio no determinó exactamente cómo se unen estas moléculas a la enzima a nivel atómico, los datos muestran claramente que las estructuras de cadena larga son muy superiores a las estructuras de pares. Esto sugiere que los diseños futuros para inhibidores de la ureasa deberían centrarse en la creación de arreglos extendidos, de tipo cadena, en lugar de cúmulos aislados. El trabajo proporciona una hoja de ruta clara para desarrollar herramientas más efectivas para controlar la actividad de la ureasa, lo que podría conducir a mejores tratamientos para las infecciones o a prácticas agrícolas más eficientes.

Resumen Técnico

Planteamiento del Problema
Los ligandos de base de Schiff son herramientas versátiles para la construcción de complejos metálicos con diversas arquitecturas estructurales y propiedades bioactivas. Aunque se sabe que los complejos de bases de Schiff con metales de transición son inhibidores enzimáticos potenciales, la relación específica entre el ensamblaje de coordinación dirigido por aniones auxiliares y la actividad biológica resultante aún no ha sido explorada suficientemente. Específicamente, es necesario comprender cómo las variaciones en los modos de puenteo (por ejemplo, el cambio de $\mu$ -1,3 azida a $\mu$ -1,3 tiocianato, o la introducción de puentes simultáneos de haluro y azida) influyen en la nuclearidad y la topología de los ensamblajes de Cu(II) y si estos cambios estructurales se correlacionan con la eficiencia de la inhibición de la ureasa. La ureasa, una metaloenzima dependiente de níquel, es un objetivo significativo para la inhibición debido a su papel en la patogenicidad microbiana y el metabolismo del nitrógeno, aunque los inhibidores actuales como el ácido acetohidroxámico presentan limitaciones que impulsan la búsqueda de alternativas más eficientes.

Metodología
El estudio empleó un enfoque sintético y de caracterización para investigar cuatro complejos de Cu(II) derivados de dos bases de Schiff tridentadas: 2-bromo-6-(((2-(dimetilamino)etil)imino)metil)fenol (HL1) y 2-bromo-6-(((3-(metilamino)propil)imino)metil)fenol (HL2).

Síntesis: Se sintetizaron cuatro complejos bajo condiciones de solución suaves en metanol a temperatura ambiente utilizando una relación molar de 1:1:1 de base de Schiff, sal de Cu(II) y anión auxiliar.
- Los complejos 1 ( $[CuL1(\mu_{1,3}\text{-N}_3)]_n$ ) y 2 ( $[CuL1(\mu_{1,3}\text{-NCS})]_n$ ) se prepararon utilizando HL1, CuBr $_2$ y ya sea azida de sodio (NaN $_3$ ) o tiocianato de amonio (NH $_4$ SCN).
- Los complejos 3 ( $[Cu_2(\mu\text{-Br})(L2)_2(\mu_{1,1}\text{-N}_3)]$ ) y 4 ( $[Cu_2(\mu\text{-Cl})(L2)_2(\mu_{1,1}\text{-N}_3)]$ ) se prepararon utilizando HL2, NaN $_3$ y ya sea CuBr $_2$ o CuCl $_2$ .
Caracterización: Los complejos se caracterizaron mediante análisis elemental, espectroscopía FT-IR, espectroscopía UV-Vis, mediciones de conductividad molar y difracción de rayos X de monocristal.
Ensayo Biológico: La actividad inhibitoria de la ureasa se evaluó mediante un ensayo colorimétrico con ureasa de haba de Jack, fenol rojo y urea. Las tasas de inhibición y los valores de IC $_{50}$ se determinaron y compararon contra los ligandos libres (HL1, HL2), CuBr $_2$ y el inhibidor de referencia, ácido acetohidroxámico.

Contribuciones Clave y Resultados

Diversidad Estructural: La difracción de rayos X de monocristal reveló que la naturaleza de la base de Schiff y el anión auxiliar dictan la nuclearidad y la topología de puenteo de los complejos.
- Los Complejos 1 y 2 formaron arquitecturas de Cu(II) polinucleares extendidas. En estas estructuras, los aniones azida (en 1) y tiocianato (en 2) actuaron como puentes $\mu_{1,3}$ (extremo a extremo para la azida; puenteo N,S para el tiocianato), vinculando los centros de Cu(II) en cadenas 1D. Cada ion Cu(II) exhibió una geometría piramidal de base cuadrada distorsionada.
- Los Complejos 3 y 4 adoptaron estructuras dinucleares de Cu(II) discretas. Aquí, el anión azida adoptó un modo de puenteo extremo-a-extremo ( $\mu_{1,1}$ ), coexistiendo con un puente $\mu_2$ -haluro (bromuro en 3, cloruro en 4). Esta combinación resultó en unidades dinucleares aisladas donde cada centro de Cu(II) también era pentacoordinado con una geometría de pirámide de base cuadrada distorsionada.
Correlación Espectroscópica: Los espectros IR confirmaron los modos de coordinación; las frecuencias de estiramiento de la azida ( $\nu_{as}$ ) fueron menores para el complejo con puente $\mu_{1,3}$ 1 (2044 cm $^{-1}$ ) en comparación con los complejos con puente $\mu_{1,1}$ 3 y 4 (2077 y 2072 cm $^{-1}$ ), lo cual es consistente con los datos de rayos X. Los espectros UV-Vis mostraron transiciones características de ligando y de transferencia de carga ligando-metal (LMCT) típicas de los sistemas de base de Schiff de Cu(II).
Actividad Inhibitoria de la Ureasa: La coordinación a Cu(II) aumentó significativamente la inhibición de la ureasa en comparación con las bases de Schiff libres.
- Los Complejos 1 y 2 exhibieron una excelente actividad inhibitoria con valores de IC $_{50}$ de $0.2 \pm 0.1$ y $0.3 \pm 0.1$ $\mu$ mol L $^{-1}$ , respectivamente. Estos valores son superiores al inhibidor de referencia, ácido acetohidroxámico (IC $_{50} = 23 \pm 1$ $\mu$ mol L $^{-1}$ ) y al CuBr $_2$ (IC $_{50} = 5 \pm 1$ $\mu$ mol L $^{-1}$ ).
- Los Complejos 3 y 4 mostraron una actividad moderada con valores de IC $_{50}$ de $15 \pm 2$ y $14 \pm 2$ $\mu$ mol L $^{-1}$ , respectivamente.
- La actividad de los ligandos libres fue débil (15–21% de inhibición a 100 $\mu$ mol L $^{-1}$ ).

Significancia y Reivindicaciones
El artículo sostiene que las variaciones estructurales inducidas por diferentes aniones auxiliares y marcos de bases de Schiff juegan un papel crítico en la modulación de la inhibición de la ureasa. Específicamente:

El Entorno de Coordinación es Decisivo: La diferencia drástica de actividad entre los complejos polinucleares (1 y 2) y los complejos dinucleares (3 y 4) sugiere que el marco de la base de Schiff y el entorno de coordinación de Cu(II) resultante son más influyentes en el rendimiento inhibitorio que la identidad específica del anión de puenteo (azida vs. tiocianato o bromuro vs. cloruro).
Relación Estructura-Actividad: El estudio demuestra que los complejos de Cu(II) de base de Schiff con sustitución de aminoalquilo, particularmente aquellos derivados de HL1 que forman arquitecturas polinucleares, representan inhibidores de la ureasa altamente potentes.
Perspectiva Estratégica: El trabajo destaca que, si bien el cambio de modos de puenteo puede generar ensamblajes estructuralmente distintos, la retención o el aumento de la actividad biológica depende fuertemente del andamiaje del ligando específico y la geometría de coordinación del metal, más que del anión de puenteo por sí solo.

Los autores concliden que estos hallazgos apoyan el desarrollo de complejos de Cu(II) de bases de Schiff con sustitución de aminoalquilo como candidatos prometedores para su posterior desarrollo como inhibidores de la ureasa.

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