A supramolecular pyroptosis nanogenerator based on non- covalent interactions for cancer immunotherapy

कैंसर इम्यूनोथेरेपी एक ऐसा क्षेत्र है जो शरीर की अपनी रक्षा प्रणाली को घातक कोशिकाओं को पहचानने और नष्ट करने के लिए प्रशिक्षित करने के लिए समर्पित है। वर्षों से, वैज्ञानिक एक विशिष्ट प्रकार की कोशिका मृत्यु को सक्रिय करने का तरीका खोज रहे थे जो केवल ट्यूमर को खत्म करने से कहीं अधिक करे; वे ऐसी मृत्यु चाहते हैं जो प्रतिरक्षा प्रणाली को एक अलार्म बजाने के लिए प्रेरित करे। इस अलार्म को पायरोप्टोसिस (pyroptosis) कहा जाता है। शांत कोशिका मृत्यु के विपरीत, जो बिना किसी शोर-शराबे के होती है, पायरोप्टोसिस एक मुखर, भड़काऊ प्रक्रिया है। जब एक कोशिका पायरोप्टोसिस से गुजरती है, तो वह फट जाती है, जिससे ऐसे रासायनिक संकेत निकलते हैं जो संक्रमण या बीमारी के स्थान पर प्रतिरक्षा सैनिकों को बुलाते हैं। चुनौती इस विशिष्ट विस्फोट को स्वस्थ ऊतकों को नुकसान पहुँचाए बिना कैंसर कोशिकाओं में सफलतापूर्वक सक्रिय करने का तरीका खोजने की रही है, विशेष रूप से इसलिए क्योंकि कई कैंसर कोशिकाओं ने इस प्रक्रिया के लिए आवश्यक मशीनरी को छिपाना सीख लिया है।

झेजियांग यूनिवर्सिटी ऑफ टेक्नोलॉजी और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस समस्या को हल करने के लिए एक नया दृष्टिकोण विकसित किया है। उन्होंने एक सूक्ष्म, आणविक मशीन बनाई है जिसे सीधे एक ट्यूमर में तीन अलग-अलग घटकों को पहुँचाने और कैंसर कोशिकाओं को इस तरह से विस्फोट करने के लिए मजबूर करने के लिए डिज़ाइन किया गया है जिससे प्रतिरक्षा प्रणाली को सचेत किया जा सके। यह मशीन स्थायी रासायनिक बंधों के साथ हिस्सों को जोड़ने के बजाय, अस्थायी, गैर-स्थायी कनेक्शनों की एक श्रृंखला का उपयोग करके बनाई गई है जो टुकड़ों को उनके लक्ष्य तक पहुँचने तक थामे रखते हैं। शोधकर्ता इस उपकरण को एक सुप्रामोलेक्युलर नैनोजनेरेटर (supramolecular nanogenerator) कहते हैं। इसका काम एक कैल्शियम ओवरलोड इंड्यूसर (कैल्शियम की अधिकता पैदा करने वाला कारक), एक ऐसा ड्रग जो कोशिकाओं को तनाव के प्रति संवेदनशील बनाता है, और एक ऐसा अणु पहुँचाना है जो उस आनुवंशिक "लॉक" को हटा देता है जो कोशिका को वांछित तरीके से मरने से रोकता है।

इस आविष्कार का मूल एक चतुर आणविक संयोजन है जो लॉक और की (ताला और चाबी) प्रणाली की तरह काम करता है, लेकिन एक एकल ठोस संरचना की कठोरता के बिना। शोधकर्ताओं ने बीटा-साइक्लोडेक्सट्रिन (beta-cyclodextrin) नामक एक वलय-आकार के अणु से शुरुआत की, जिसका केंद्र खोखला होता है और अन्य अणुओं को थामने में सक्षम होता है। उन्होंने इस वलय से एक विशेष "आणविक गोंद" जोड़ा। इस गोंद के दो अलग-अलग सिरे हैं: एक सिरा वलय के भीतर सटीक रूप से फिट होता है, जबकि दूसरा सिरा डेसिटाबाइन (decitabine) नामक एक विशिष्ट दवा को पकड़ने के लिए बनाया गया है। यह दवा अपने आप में अस्थिर है और शरीर में तेजी से टूट जाती है, लेकिन यह गोंद इसे स्थिर रखता है। साथ ही, वलय के खोखले केंद्र में एक अन्य दवा, करक्यूमिन (curcumin) भरी हुई है, जिसे पानी में घोलना सामान्यतः कठिन होता है। इन दोनों दवाओं को वलय के भीतर फँसाकर, शोधकर्ताओं ने यह सुनिश्चित किया कि वे ट्यूमर तक पहुँचने तक एक साथ यात्रा करें और स्थिर रहें।

मशीन को पूरा करने के लिए, टीम ने एक तीसरा स्तर जोड़ा जो एक सुरक्षात्मक कवच और एक ट्रिगर के रूप में कार्य करता है। उन्होंने एक पॉलीमर श्रृंखला का उपयोग किया जो कैल्शियम आयनों को आकर्षित करने और उन्हें थामने के लिए नकारात्मक विद्युत आवेश ले जाती है। ये कैल्शियम आयन फिर पूरी संरचना के चारों ओर कैल्शियम कार्बोनेट की एक परत बनाने के लिए आधार के रूप में कार्य करते हैं। यह खनिज कवच महत्वपूर्ण है क्योंकि यह रक्तप्रवाह के तटस्थ वातावरण में स्थिर रहता है लेकिन ट्यूमर के भीतर और लाइसोसोम (lysosomes) नामक कोशिकाओं के छोटे कंपार्टमेंटों के भीतर अम्लीय स्थितियों का सामना करने पर तेजी से घुल जाता है। इसका अर्थ है कि मशीन शरीर में यात्रा करते समय बरकरार रहती है, लेकिन एक बार जब इसे कैंसर कोशिका द्वारा निगल लिया जाता है, तो अम्लीय वातावरण इस कवच को ढहा देता है, जिससे तीनों घटक एक साथ मुक्त हो जाते हैं।

जब मशीन कैंसर कोशिका के भीतर बिखर जाती है, तो यह एक श्रृंखला अभिक्रिया शुरू कर देती है। मुक्त हुए कैल्शियम आयन कोशिका में भर जाते हैं, जिससे कैल्शियम की अधिकता पैदा होती है जो कोशिका के ऊर्जा कारखानों, जिन्हें माइटोकॉन्ड्रिया (mitochondria) कहा जाता है, को नुकसान पहुँचाती है। यह क्षति हानिकारक रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज (reactive oxygen species) की बाढ़ लाती है, जो कैस्पेज़-3 (caspase-3) नामक प्रोटीन को सक्रिय करती है। सामान्यतः, यह प्रोटीन कोशिका मृत्यु के एक शांत रूप की ओर ले जाता है जिसे एपोप्टोसिस (apoptosis) कहा जाता है। हालाँकि, शोधकर्ताओं ने परिणाम को बदलने के लिए एक दूसरा तंत्र शामिल किया। डेसिटाबाइन, एक बार मुक्त होने के बाद, डीएनए से उन रासायनिक टैग को हटाने का काम करता है जो GSDME नामक जीन को चुप करा रहे थे। कई कैंसर कोशिकाओं में, यह जीन बंद रहता है, जो पायरोप्टोसिस को रोकता है। इस जीन को वापस चालू करके, डेसिटाबाइन यह सुनिश्चित करता है कि जब कैस्पेज़-3 सक्रिय होता है, तो वह GSDME प्रोटीन को काट देता है, जिससे कोशिका झिल्ली फट जाती है और कोशिका विस्फोट के साथ समाप्त हो जाती है।

इस दोहरी-क्रिया रणनीति के परिणामों का परीक्षण स्तन कैंसर वाले चूहों पर किया गया। शोधकर्ताओं ने पाया कि नैनोजनेरेटर ने सफलतापूर्वक ट्यूमर में जमा होकर अपना भार (cargo) मुक्त किया। उपचारित चूहों में, कैंसर कोशिकाएं पायरोप्टोसिस से गुजरीं, जिससे वे फट गईं और संकेतों को मुक्त किया जिससे प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आकर्षित किया जा सका। विशेष रूप से, इस उपचार ने साइटोटॉक्सिक टी-कोशिकाओं (cytotoxic T cells) की संख्या में वृद्धि की, जो प्रतिरक्षा प्रणाली के प्राथमिक हत्यारे हैं, जबकि नियामक टी-कोशिकाओं (regulatory T cells) की संख्या को कम किया जो आमतौर पर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबा देती हैं। उपचारित चूहों में ट्यूमर नियंत्रण समूहों की तुलना में काफी सिकुड़ गए। इसके अलावा, जब नैनोजनेरेटर को एक मानक इम्यून चेकपॉइंट थेरेपी के साथ मिलाया गया, तो इसने फेफड़ों में फैले मेटास्टैटिक ट्यूमर को लगभग समाप्त कर दिया, और चूहे बिना किसी विषाक्तता के लक्षण दिखाए काफी लंबे समय तक जीवित रहे।

यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि सटीक, गैर-स्थायी आणविक अंतःक्रियाओं का उपयोग करके, जटिल दवाओं के संयोजन को पहुँचाना संभव है जो अन्यथा एक-दूसरे के अनुकूल नहीं होते। यह प्रणाली दवा की अस्थिरता की समस्या को दूर करती है और सुनिश्चित करती है कि रिलीज केवल वहीं हो जहाँ इसकी आवश्यकता है। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि यह मशीन विशिष्ट प्रोटीन के रिलीज को मापकर और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का अवलोकन करके काम करती है, जो दर्शाता है कि यह दृष्टिकोण एक "कोल्ड" ट्यूमर (जो प्रतिरक्षा प्रणाली को अनदेखा करता है) को "हॉट" ट्यूमर में बदलने में प्रभावी है, जो सक्रिय हमले के अधीन है। यह कार्य कैंसर उपचारों को डिजाइन करने के लिए एक नया ब्लूप्रिंट प्रदान करता है जो न केवल ट्यूमर कोशिकाओं को मारते हैं बल्कि शरीर को बीमारी से अधिक प्रभावी ढंग से लड़ने के लिए प्रशिक्षित भी करते हैं।