A supramolecular pyroptosis nanogenerator based on non- covalent interactions for cancer immunotherapy

L'immunothérapie du cancer est un domaine dédié à l'apprentissage du système de défense du corps pour reconnaître et détruire les cellules malignes. Pendant des années, les scientifiques ont cherché un moyen de déclencher un type spécifique de mort cellulaire qui fait plus que simplement éliminer une tumeur ; ils veulent une mort qui sonne l'alarme auprès du système immunitaire. Cette alarme s'appelle la pyroptose. Contrairement à la mort cellulaire silencieuse, qui se produit sans grand éclat, la pyroptose est un processus inflammatoire bruyant. Lorsqu'une cellule subit une pyroptose, elle éclate, libérant des signaux chimiques qui recrutent des soldats immunitaires sur le site de l'infection ou de la maladie. Le défi a été de trouver un moyen fiable de déclencher cette explosion spécifique dans les cellules cancéreuses sans nuire aux tissus sains, d'autant plus que de nombreuses cellules cancéreuses ont appris à cacher la machinerie nécessaire à ce processus.

Une équipe de chercheurs de l'Université de technologie de Zhejiang et d'autres institutions a développé une nouvelle approche pour résoudre ce problème. Ils ont conçu une minuscule machine moléculaire conçue pour délivrer trois composants différents directement dans une tumeur et forcer les cellules cancéreuses à exploser d'une manière qui alerte le système immunitaire. Cette machine est construite non pas en collant des pièces ensemble avec des liaisons chimiques permanentes, mais en utilisant une série de connexions temporaires et non permanentes qui maintiennent les pièces ensemble jusqu'à ce qu'elles atteignent leur cible. Les chercheurs appellent ce dispositif un nanogénérateur supramoléculaire. Sa fonction est de transporter un inducteur de surcharge calcique, un médicament qui sensibilise les cellules au stress, et une molécule qui retire un « verrou » génétique empêchant la cellule de mourir de la manière souhaitée.

Le cœur de cette invention est un assemblage ingénieux de molécules qui travaillent ensemble comme un système de serrure et de clé, mais sans la rigidité d'une structure solide unique. Les chercheurs ont commencé par une molécule en forme d'anneau connue sous le nom de bêta-cyclodextrine, qui possède un centre creux capable de contenir d'autres molécules. Ils ont attaché une « colle moléculaire » spéciale à cet anneau. Cette colle possède deux extrémités distinctes : une extrémité s'insère étroitement à l'intérieur de l'anneau, tandis que l'autre est conçue pour s'agripper à un médicament spécifique appelé décitabine. Ce médicament est instable en soi et se décompose rapidement dans le corps, mais la colle le maintient stable. En même temps, le centre creux de l'anneau est rempli d'un autre médicament, la curcumine, qui est normalement difficile à dissoudre dans l'eau. En piégeant ces deux médicaments à l'intérieur de l'anneau, les chercheurs se sont assurés qu'ils voyageraient ensemble et resteraient stables jusqu'à ce qu'ils atteignent la tumeur.

Pour compléter la machine, l'équipe a ajouté une troisième couche qui sert de coque protectrice et de déclencheur. Ils ont utilisé une chaîne polymère qui porte une charge électrique négative pour attirer et retenir les ions calcium. Ces ions calcium servent ensuite de fondation pour construire une coque de carbonate de calcium autour de l'ensemble de la structure. Cette coque minérale est cruciale car elle est stable dans l'environnement neutre de la circulation sanguine, mais se dissout rapidement lorsqu'elle rencontre les conditions acides présentes à l'intérieur des tumeurs et à l'intérieur des petits compartiments cellulaires appelés lysosomes. Cela signifie que la machine reste intacte pendant son voyage dans le corps, mais une fois avalée par une cellule cancéreuse, l'environnement acide provoque l'effondrement de la coque, libérant tous les trois composants à la fois.

Lorsque la machine se désassemble à l'intérieur de la cellule cancéreuse, elle déclenche une réaction en chaîne. Les ions calcium libérés inondent la cellule, créant une surcharge qui endommage les usines énergétiques de la cellule, connues sous le nom de mitochondries. Ce dommage provoque une poussée de formes réactives d'oxygène nocives, ce qui active une protéine appelée caspase-3. Normalement, cette protéine mènerait à une forme de mort cellulaire silencieuse appelée apoptose. Cependant, les chercheurs ont inclus un second mécanisme pour changer l'issue. La décitabine, une fois libérée, travaille à retirer les étiquettes chimiques de l'ADN qui faisaient taire un gène appelé GSDME. Dans de nombreuses cellules cancéreuses, ce gène est éteint, empêchant la pyroptose. En réactivant le gène, la décitabine garantit que lorsque la caspase-3 est activée, elle coupe la protéine GSDME, provoquant la rupture de la membrane cellulaire et l'éclatement de la cellule.

Les résultats de cette stratégie à double action ont été testés sur des souris atteintes de cancer du sein. Les chercheurs ont constaté que le nanogénérateur s'accumulait avec succès dans les tumeurs et libérait sa cargaison. Chez les souris traitées, les cellules cancéreuses subissaient une pyroptose, éclatant et libérant des signaux qui attiraient les cellules immunitaires. Spécifiquement, le traitement a augmenté le nombre de lymphocytes T cytotoxiques, qui sont les principaux tueurs du système immunitaire, tout en réduisant le nombre de lymphocytes T régulateurs qui suppriment habituellement la réponse immunitaire. Les tumeurs chez les souris traitées ont considérablement diminué par rapport aux groupes témoins. De plus, lorsque le nanogénérateur était combiné à une thérapie standard de point de contrôle immunitaire, le traitement a presque éliminé les tumeurs métastatiques qui s'étaient propagées aux poumons, et les souris ont survécu beaucoup plus longtemps sans présenter de signes de toxicité.

L'étude démontre qu'en utilisant des interactions moléculaires précises et non permanentes, il est possible de délivrer des combinaisons complexes de médicaments qui seraient autrement incompatibles. Le système surmonte le problème de l'instabilité des médicaments et garantit que la libération ne se produit que là où elle est nécessaire. Les chercheurs ont confirmé que la machine fonctionne en mesurant la libération de protéines spécifiques et en observant la réponse immunitaire, montrant que l'approche convertit efficacement une tumeur « froide », qui ignore le système immunitaire, en une tumeur « chaude », qui est sous une attaque active. Ce travail fournit un nouveau modèle pour concevoir des traitements contre le cancer qui non seulement tuent les cellules tumorales, mais entraînent également le corps à combattre la maladie plus efficacement.