High-Throughput Screening Identifies Novel Antileishmanial Scaffolds and Reveals Cross-Species Activity of Structurally Diverse Compounds
यह अध्ययन दो नवीन रासायनिक स्कैफोल्ड्स, 1,4-डाईअरील-पायराज़ोलो-पाइरिडिनोन और पायराज़ोलो-[5,1-c][1,2,4]ट्रायज़ीन को एंटीलीशमैनियल दवा विकास के लिए आशाजनक लीड उम्मीदवारों के रूप में पहचानता और लक्षणित करता है, क्योंकि इनमें लीशमानिया की कई प्रजातियों के विरुद्ध शक्तिशाली गतिविधि, अनुकूल चयनात्मकता सूचकांक और संरचनात्मक अनुकूलन की क्षमता है।
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लीशमैनियासिस एक ऐसी बीमारी है जो सूक्ष्म परजीवियों के कारण होती है जो स्तनधारियों, जिनमें मनुष्य भी शामिल हैं, की कोशिकाओं के भीतर रहते हैं। ये परजीवी सैंड फ्लाइज़ (रेत की मक्खियों) द्वारा ले जाए जाते हैं, और जब मक्खियाँ काटती हैं, तो वे परजीवियों को रक्तप्रवाह में इंजेक्ट कर देती हैं। एक बार इंसान के शरीर के अंदर जाने के बाद, परजीवी मैक्रोफेज नामक प्रतिरक्षा कोशिकाओं के भीतर छिप जाते हैं, जो सामान्य रूप से संक्रमण से लड़ने का काम करती हैं। नष्ट होने के बजाय, परजीवी इन कोशिकाओं को अपने सुरक्षित ठिकानों में बदल देते हैं जहाँ वे अपनी संख्या बढ़ाते हैं। यह बीमारी कष्टों की एक विस्तृत श्रृंखला का कारण बनती है, जिसमें दर्दनाक त्वचा के घाव शामिल हैं जो स्थायी निशान छोड़ सकते हैं, से लेकर एक गंभीर रूप जो आंतरिक अंगों पर हमला करता है और यदि अनुपचारित छोड़ दिया जाए तो घातक हो सकता है। वर्तमान में, डॉक्टरों के पास इसके इलाज के लिए बहुत कम दवाएं हैं, और जो उनके पास हैं वे अक्सर गंभीर दुष्प्रभाव पैदा करती हैं, काम करने में लंबा समय लेती हैं, या कम प्रभावी होती जा रही हैं क्योंकि परजीवी उनके प्रति प्रतिरोध विकसित करना सीख रहे हैं। चूंकि परजीवी मानव कोशिकाओं के भीतर इतनी अच्छी तरह छिप जाते हैं, इसलिए नए उपचार खोजना घास के ढेर में सुई खोजने जैसा है; एक दवा को उस मानव कोशिका को नुकसान पहुँचाए बिना परजीवी को मारने के लिए पर्याप्त शक्तिशाली होना चाहिए जिसमें वह छिपा हुआ है।
नए समाधान खोजने के लिए, नोट्रे डेम विश्वविद्यालय और कीन यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने हाई-थ्रूपुट स्क्रीनिंग नामक पद्धति की ओर रुख किया। कल्पना कीजिए कि एक पुस्तकालय है जिसमें हजारों अलग-अलग रासायनिक यौगिक हैं, जिनमें से प्रत्येक का एक अनूठा आकार और संरचना है। शोधकर्ताओं ने इन रसायनों के एक विशाल संग्रह का परीक्षण किया यह देखने के लिए कि कौन से रसायन परजीवियों को बढ़ने से रोक सकते हैं। उन्होंने केवल उन रसायनों की तलाश नहीं की जो परजीवी को मार देते हैं; उन्होंने विशेष रूप से उन रसायनों की तलाश की जो मानव कोशिकाओं को अछूता रखते हुए परजीवी को मार सकें। यह प्रक्रिया महत्वपूर्ण है क्योंकि एक ऐसी दवा जो परजीवी को तो मार देती है लेकिन मरीज को भी मार देती है, वह इलाज नहीं है। टीम ने दो विशिष्ट रासायनिक समूहों पर ध्यान केंद्रित किया जो पिछले परीक्षणों में आशाजनक दिखाई दिए थे, साथ ही कुछ अद्वितीय, एक-मात्र यौगिकों पर भी जो बाकीों से अलग उभरे।
शोधकर्ताओं ने इन रसायनों का परीक्षण परजीवियों के जीवन चक्र के विभिन्न चरणों के विरुद्ध किया। कुछ परीक्षणों में परजीवी के मुक्त रूप (free-swimming form) का उपयोग किया गया, जबकि अन्य में उस रूप का उपयोग किया गया जो मानव कोशिकाओं के भीतर छिप जाता है, जो लोगों में बीमारी का कारण बनता है। उन्होंने यह भी जांचा कि लैब में उगाई गई मानव कोशिकाओं के प्रति ये रसायन कितने विषैले थे। इस बड़े समूह में से, उन्होंने दो मुख्य रासायनिक संरचनाओं की पहचान की जो सबसे आशाजनक उम्मीदवार के रूप में उभरीं। एक संरचना, जिसे 1,4-डायरिल-पायराज़ोलो-पाइरिडिनोन कहा जाता है, और दूसरी पायराज़ोलो-ट्रायज़ीन, दोनों ने परजीवियों को प्रभावी ढंग से मारने की क्षमता दिखाई। पहले ढांचे के सबसे अच्छे संस्करण ने मानव कोशिकाओं के भीतर छिपे परजीवियों को बहुत कम सांद्रता पर मारा, जबकि दूसरे ढांचे के सबसे अच्छे संस्करण ने भी ऐसा ही किया, और दोनों उन स्तरों पर मानव कोशिकाओं के लिए सुरक्षित थे।
हालाँकि, एक डिश (पात्र) में काम करने वाले रसायन को खोजना केवल पहला कदम है। शोधकर्ताओं को यह जानने की आवश्यकता थी कि क्या ये रसायन एक जीवित शरीर के भीतर ठीक से व्यवहार करेंगे। उन्होंने यह देखने के लिए परीक्षणों की एक श्रृंखला चलाई कि शरीर इन दवाओं को कैसे संसाधित करता है, जैसे कि लिवर इन्हें कितनी तेज़ी से तोड़ता है या ये पानी में कितनी अच्छी तरह घुलते हैं। दो प्रमुख रसायनों ने बहुत अलग व्यवहार किया। एक पानी में आसानी से घुल गया लेकिन लिवर की कोशिकाओं द्वारा जल्दी तोड़ दिया गया, जिससे पता चलता है कि इसे शरीर में अधिक समय तक रहने के लिए संशोधित करने की आवश्यकता हो सकती है। दूसरा बहुत स्थिर था और संभवतः शरीर में लंबे समय तक रहेगा, लेकिन यह पानी में उतनी अच्छी तरह नहीं घुला, जिससे इसे पहुँचाना (deliver करना) कठिन हो सकता है। इन अंतरों ने दिखाया कि हालांकि दोनों अच्छे शुरुआती बिंदु थे, उन्हें वास्तविक दवा बनने के लिए अलग-अलग प्रकार के सुधारों की आवश्यकता होगी।
यह देखने के लिए कि क्या इन रसायनों को और भी बेहतर बनाया जा सकता है, शोधकर्ताओं ने दो अग्रणी संरचनाओं के दर्जनों नए संस्करण, या एनालॉग्स बनाए। उन्होंने अणुओं के आकार में छोटे बदलाव किए, जैसे कि संरचना के एक हिस्से को बदलना, यह देखने के लिए कि इससे उनकी परजीवी को मारने की क्षमता पर क्या प्रभाव पड़ता है। पहले ढांचे के लिए, कई नए संस्करण मूल से भी बेहतर रहे, जो मानव कोशिकाओं के भीतर परजीवियों को अधिक प्रभावी ढंग से मारते हुए भी कोशिकाओं के लिए सुरक्षित रहे। दूसरे ढांचे के लिए, कुछ नए संस्करण अविश्वसनीय रूप से शक्तिशाली बन गए, जो बहुत कम स्तर पर परजीवियों को मार देते हैं, हालांकि इनमें से कुछ शक्तिशाली संस्करण मानव कोशिकाओं के लिए थोड़े अधिक विषैले भी हो गए। इस प्रक्रिया ने सिद्ध किया कि दोनों रासायनिक संरचनाओं को उनके प्रदर्शन को बेहतर बनाने के लिए सूक्ष्म रूप से ट्यून (fine-tune) किया जा सकता है।
टीम यह भी जानना चाहती थी कि क्या ये रसायन परजीवियों के विभिन्न प्रकारों के विरुद्ध काम कर सकते हैं जो दुनिया के विभिन्न हिस्सों में बीमारी फैलाते हैं। उन्होंने अग्रणी रसायनों का परीक्षण परजीवी की तीन विभिन्न प्रजातियों के विरुद्ध किया। परिणामों ने दिखाया कि हालांकि रसायन तीनों के विरुद्ध काम करते थे, लेकिन वे प्रत्येक के विरुद्ध समान रूप से मजबूत नहीं थे। कुछ एक प्रजाति के विरुद्ध बहुत अच्छा काम करते थे लेकिन दूसरी के विरुद्ध कमजोर थे। यह निष्कर्ष महत्वपूर्ण है क्योंकि यह सुझाव देता है कि एक प्रकार के परजीवी के लिए विकसित दवा दूसरे प्रकार के लिए पूरी तरह से काम नहीं कर सकती है, और शोधकर्ताओं को दुनिया के विभिन्न क्षेत्रों में पाए जाने वाले परजीवियों के विशिष्ट प्रकारों के विरुद्ध अपने उम्मीदवारों का परीक्षण करना चाहिए। उन्होंने एक अलग परजीवी के विरुद्ध भी रसायनों का परीक्षण किया जो एक संबंधित बीमारी का कारण बनता है, लेकिन पाया कि रसायन इसके विरुद्ध बहुत कम प्रभावी थे, जो यह दर्शाता है कि ये नए ड्रग्स संभवतः लीशमैनियासिस पैदा करने वाले परजीवियों के लिए विशिष्ट हैं।
अध्ययन ने निष्कर्ष निकाला कि ये दो रासायनिक संरचनाएं नई दवाएं विकसित करने के लिए उत्कृष्ट शुरुआती बिंदु हैं। शोधकर्ताओं ने यह दावा नहीं किया कि उन्होंने इलाज खोज लिया है, बल्कि एक ठोस आधार प्रदान किया है जिस पर आगे निर्माण किया जा सके। उन्होंने दिखाया कि इन रसायनों के व्यवहार को विभिन्न स्थितियों में सावधानीपूर्वक परखकर और उनकी संरचना में छोटे, सटीक बदलाव करके, ऐसे यौगिक बनाना संभव है जो परजीवी के विरुद्ध शक्तिशाली और रोगी के लिए सुरक्षित दोनों हों। उनका कार्य इस बात पर जोर देता है कि दवाओं का परीक्षण मानव कोशिकाओं के भीतर रहने वाले परजीवी के विशिष्ट रूप और दुनिया भर में बीमारी फैलाने वाली विभिन्न प्रजातियों के विरुद्ध करना कितना महत्वपूर्ण है। इस सावधानीपूर्वक परीक्षण और शोधन के मार्ग का पालन करके, शोधकर्ताओं ने भविष्य के कार्य के लिए एक स्पष्ट दिशा प्रदान की है जो अंततः लाखों लोगों के लिए, जो इस उपेक्षित बीमारी से पीड़ित हैं, सुरक्षित और अधिक प्रभावी उपचार की ओर ले जा सकती है।
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