High-Throughput Screening Identifies Novel Antileishmanial Scaffolds and Reveals Cross-Species Activity of Structurally Diverse Compounds
본 연구는 1,4-디아릴-피라졸로-피리디논(1,4-diaryl-pyrazolo-pyridinone)과 피라졸로-[5,1-c][1,2,4]트리아진(pyrazolo-[5,1-c][1,2,4]triazine)이라는 두 가지 새로운 화학적 스캐폴드를 다양한 리슈마니아(Leishmania) 종에 대한 강력한 활성, 유리한 선택성 지수 및 구조 최적화 가능성 덕분에 항리슈마니아제 개발을 위한 유망한 선도 후보 물질로 식별하고 특성화하였다.
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리슈만편모충증(Leishmaniasis)은 인간을 포함한 포유류의 세포 내부에서 살아가는 미세한 기생충에 의해 발생하는 질병입니다. 이 기생충들은 모래파리(sand flies)에 의해 옮겨지며, 파리가 물 때 혈액 속으로 기생충을 주입합니다. 사람 몸속으로 들어온 기생충은 원래 감염을 막아내야 하는 면역 세포인 대식세포(macrophages) 속에 숨어듭니다. 기생충은 파괴되는 대신, 이 세포들을 자신들이 번식할 수 있는 안전한 은신처로 탈바꿈시킵니다. 이 질병은 영구적인 흉터를 남길 수 있는 고통스러운 피부 궤양부터, 치료하지 않으면 치명적일 수 있는 내부 장기를 공격하는 심각한 형태에 이르기까지 광범위한 고통을 유발합니다. 현재 의사들이 사용할 수 있는 치료제는 매우 적으며, 기존의 약물들은 심각한 부작용을 일으키거나 효과가 나타나는 데 오랜 시간이 걸리며, 기생충이 이에 저항성을 갖게 됨에 따라 점점 효능이 떨어지고 있습니다. 기생충이 인간 세포 안에 매우 잘 숨어 있기 때문에, 새로운 치료법을 찾는 것은 마치 건더미 속에서 바늘을 찾는 것과 같습니다. 약물은 인간 세포를 해치지 않으면서도 기생충을 죽일 수 있을 만큼 강력해야 합니다.
새로운 해결책을 찾기 위해 노터데임 대학교와 킨 대학교의 연구진은 고속 스크리닝(high-throughput screening)이라는 방법을 활용했습니다. 수천 가지의 서로 다른 화학 화합물이 담긴 도서관을 상상해 보십시오. 각 화합물은 고유한 모양과 구조를 가지고 있습니다. 연구진은 어떤 화학 물질이 기생충의 성장을 멈출 수 있는지 확인하기 위해 방대한 양의 화학 물질 컬렉션을 테스트했습니다. 그들은 단순히 기생충을 죽이는 아무 화학 물질이나 찾은 것이 아니라, 인간 세포에는 해를 끼치지 않으면서 기생충만을 죽일 수 있는 물질을 구체적으로 찾았습니다. 이 과정은 매우 중요한데, 기생충을 죽이면서 환자까지 죽이는 약물은 치료제가 될 수 없기 때문입니다. 연구팀은 이전 테스트에서 유망하게 나타난 두 가지 특정 화학 그룹과, 그 외에 눈에 띄는 몇몇 독특하고 유일무이한 화합물들에 집중했습니다.
연구진은 이 화학 물질들을 기생충의 생애 주기 단계별로 테스트했습니다. 일부 테스트는 자유롭게 헤엄치는 형태의 기생충을 대상으로 했고, 다른 테스트는 질병을 일으키는 단계인 인간 세포 속에 숨어 있는 형태를 대상으로 했습니다. 또한, 실험실에서 배양된 인간 세포에 대해 이 화학 물질들이 얼마나 독성이 있는지도 확인했습니다. 이 거대한 집단 중에서, 연구진은 가장 유망한 후보로서 두 가지 주요 화학 구조를 식별했습니다. 1,4-디아릴-피라졸로-피리디논(1,4-diaryl-pyrazolo-pyridinone)이라 불리는 한 구조와 피라졸로-트리아진(pyrazolo-triazine)이라 불리는 또 다른 구조 모두 기생충을 효과적으로 죽이는 능력을 보여주었습니다. 첫 번째 구조의 가장 우수한 버전은 매우 낮은 농도에서도 인간 세포 속에 숨어 있는 기생충을 죽였으며, 두 번째 구조의 가장 우수한 버전 역시 마찬가지였고, 두 구조 모두 해당 농도에서 인간 세포에 안전했습니다.
하지만, 접시(in a dish) 안에서 작동하는 화학 물질을 찾는 것은 첫 단계일 뿐입니다. 연구진은 이 화학 물질들이 살아있는 몸 안에서도 잘 작동할지 알아야 했습니다. 그들은 간이 약물을 얼마나 빨리 분해하는지, 또는 물에 얼마나 잘 녹는지와 같이 신체가 이 약물들을 어떻게 처리할지에 대한 일련의 테스트를 수행했습니다. 두 선두 화학 물질은 매우 다르게 행동했습니다. 하나는 물에 쉽게 녹았지만 간 세포에 의해 빠르게 분해되었는데, 이는 체내에 더 오래 머물기 위해 변형이 필요할 수 있음을 시사했습니다. 다른 하나는 매우 안정적이어서 체내에 오랫동안 머물 가능성이 높았으나, 물에 잘 녹지 않아 전달하기 어려울 수 있었습니다. 이러한 차이점은 두 물질 모두 좋은 시작점이기는 하지만, 실제 의약품이 되기 위해서는 서로 다른 종류의 개선이 필요함을 보여주었습니다.
이 화학 물질들을 어떻게 더 개선할 수 있을지 알아보기 위해, 연구진은 두 가지 선두 구조의 수십 가지 새로운 버전, 즉 유사체(analogs)를 만들었습니다. 그들은 구조의 단 한 부분을 교체하는 것과 같이 분자의 모양을 미세하게 변화시켜, 이것이 기생충을 죽이는 능력에 어떤 영향을 미치는지 관찰했습니다. 첫 번째 구조의 경우, 새로 만든 여러 버전이 원래의 구조보다 훨씬 더 효과적으로 작동하여, 인간 세포 내의 기생충을 더 효과적으로 죽이면서도 세포에 안전함을 유지했습니다. 두 번째 구조의 경우, 일부 새로운 버전은 매우 강력해져서 매우 낮은 수준에서도 기생충을 죽였으나, 이러한 강한 버전 중 일부는 인간 세포에 약간 더 독성을 보이기도 했습니다. 이 과정은 두 화학 구조 모두 성능을 향상시키기 위해 미세하게 조정될 수 있음을 입증했습니다.
연구팀은 또한 이 화학 물질들이 세계 각지에서 발생하는 서로 다른 유형의 기생충에 대해서도 효과가 있는지 알고 싶었습니다. 그들은 선두 화학 물질들을 세 가지 다른 종의 기생충에 대해 테스트했습니다. 결과는 이 화학 물질들이 세 종 모두에 작용하긴 했지만, 각 종에 대해 동일하게 강력하지는 않다는 것을 보여주었습니다. 어떤 것은 한 종에는 매우 잘 작동했지만 다른 종에는 더 약하게 작용했습니다. 이 발견은 매우 중요한데, 이는 한 종류의 기생충을 위해 개발된 약물이 다른 종류에는 완벽하게 작동하지 않을 수 있음을 시사하며, 연구자들이 각 지역에서 발견되는 특정 유형의 기생충에 맞춰 후보 물질을 테스트해야 함을 의미합니다. 또한 그들은 이 화학 물질들을 관련 질병을 일으키는 다른 기생충에 대해서도 테스트했는데, 이 화학 물질들이 그 기생충에 대해서는 훨씬 덜 효과적이라는 것을 발견했습니다. 이는 이 새로운 약물들이 리슈만편모충증을 일으키는 기생충에 특이적임을 나타냅니다.
연구는 이 두 가지 화학 구조가 새로운 의약품을 개발하기 위한 훌륭한 출발점이라는 결론을 내렸습니다. 연구진은 완치법을 찾아냈다고 주장한 것이 아니라, 토대가 될 수 있는 견고한 기초를 제시한 것입니다. 그들은 이 화학 물질들이 다양한 조건에서 어떻게 행동하는지 주의 깊게 테스트하고, 구조에 미세하고 정밀한 변화를 가함으로써, 환자에게 안전하면서도 기생충에 강력한 화합물을 만들 수 있음을 보여주었습니다. 이 연구는 약물을 인간 세포 속에 사는 특정 형태의 기생충과 전 세계의 다양한 종에 대해 테스트하는 것의 중요성을 강조합니다. 이러한 신중한 테스트와 개선의 과정을 통해, 연구진은 결국 수백만 명의 사람들이 겪고 있는 이 소외된 질병에 대해 더 안전하고 효과적인 치료법으로 이어질 수 있는 미래 연구의 명확한 방향을 제시했습니다.
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