SRGN aggravates cerebral ischemia/reperfusion injury by inducing SLC7A11 depletion and excessive mitophagy-dependent neuronal death
यह अध्ययन दर्शाता है कि सर्ग्लिसिन (SRGN), SLC7A11 के क्षरण और अत्यधिक माइटोफैगी को बढ़ावा देकर सेरेब्रल इस्केमिया/रीपरफ्यूजन इंजरी को बढ़ाता है, जो सर्कुलेटिंग SRGN को एक संभावित बायोमार्कर और RBC-EVs@siSRGN को इस्केमिक स्ट्रोक के लिए एक प्रभावी लक्षित चिकित्सीय रणनीति के रूप में पहचानता है।
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जब मस्तिष्क की किसी रक्त वाहिका में रक्त का थक्का अवरोध पैदा करता है, तो तत्काल खतरा ऑक्सीजन की कमी का होता है। हालाँकि, एक बार जब चिकित्सा दल उस अवरोध को सफलतापूर्वक हटा देता है और रक्त प्रवाह बहाल कर देता है, तो चोट की एक दूसरी, अक्सर अधिक हानिकारक लहर शुरू हो जाती है। यह घटना, जिसे रिपरफ्यूजन इंजरी (reperfusion injury) कहा जाता है, इसलिए होती है क्योंकि ऑक्सीजन की अचानक वापसी मस्तिष्क की कोशिकाओं के भीतर एक अराजक रासायनिक प्रतिक्रिया को सक्रिय कर देती है। कोशिकाएं, जो ऑक्सीजन के लिए भूखी रही होती हैं, नई ऊर्जा की बाढ़ को संभालने के लिए संघर्ष करती हैं। यह संघर्ष अस्थिर अणुओं के जहरीले संचय को जन्म देता है जो कोशिका की आंतरिक मशीनरी को नुकसान पहुँचाते हैं। इस मशीनरी के सबसे महत्वपूर्ण घटकों में माइटोकॉन्ड्रिया शामिल हैं, जो कोशिका के लिए ऊर्जा उत्पन्न करने वाले नन्हे पावर प्लांट होते हैं। सामान्यतः, कोशिकाओं के पास एक सफाई दल (cleanup crew) होता है जो सिस्टम को सुचारू रूप से चलाने के लिए क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया को हटा देता है। लेकिन स्ट्रोक के दौरान होने वाली इस अराजकता में, यह सफाई प्रक्रिया अत्यधिक सक्रिय होकर, टूटे हुए पावर प्लांट के साथ स्वस्थ पावर प्लांटों को भी नष्ट कर सकती है, जिससे मस्तिष्क कोशिका की मृत्यु हो जाती है। इस विनाशकारी अति-प्रतिक्रिया को क्या ट्रिगर करता है, इसे ठीक से समझना इसे रोकने के तरीके खोजने के लिए आवश्यक है।
चीन में वुजिन अस्पताल और जियांगसू विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट प्रोटीन की पहचान की है जो स्ट्रोक रिकवरी के दौरान इस कोशिकीय आत्म-विनाश के लिए एक ट्रिगर के रूप में कार्य करता है। उन्होंने सर्ग्लीसिन (serglycin) नामक एक अणु पर ध्यान केंद्रित किया, जिसे SRGN भी कहा जाता है, जो प्राकृतिक रूप से रक्त और ऊतकों में पाया जाता है। उन रोगियों के रक्त के नमूनों की जांच करके, जिन्हें तीव्र स्ट्रोक (acute stroke) आया था, टीम ने पाया कि स्वस्थ व्यक्तियों की तुलना में इन रोगियों में इस प्रोटीन का स्तर काफी अधिक था। इस निष्कर्ष ने सुझाव दिया कि SRGN स्ट्रोक की गंभीरता का पता लगाने के लिए एक उपयोगी मार्कर हो सकता है। यह समझने के लिए कि ये स्तर इतने उच्च क्यों थे, वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला मॉडल का सहारा लिया। उन्होंने मानव मस्तिष्क कोशिकाओं को स्ट्रोक जैसी स्थितियों के संपर्क में रखा—उन्हें ऑक्सीजन और ग्लूकोज से वंचित किया, फिर उन्हें पुन: प्रस्तुत किया—और देखा कि क्षतिग्रस्त होते समय कोशिकाएं बड़ी मात्रा में SRGN का उत्पादन करने लगीं।
अध्ययन से पता चला कि SRGN का यह उछाल केवल चोट के साथ ही नहीं होता; यह सक्रिय रूप से क्षति को और अधिक बढ़ा देता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि SRGN का उच्च स्तर SLC7A11 नामक एक सुरक्षात्मक प्रोटीन में हस्तक्षेप करता है। यह सुरक्षात्मक प्रोटीन एक ढाल की तरह कार्य करता है, जो कोशिका को एंटीऑक्सीडेंट का संतुलन बनाए रखने में मदद करता है और अस्थिर अणुओं के जहरीले संचय को रोकता है। SRGN सीधे तौर पर SLC7A11 से जुड़ता है और इसे नष्ट करने के लिए चिह्नित करता है, जिससे कोशिका इसे सामान्य से बहुत अधिक तेजी से तोड़ देती है। इस सुरक्षात्मक ढाल के बिना, मस्तिष्क कोशिका का आंतरिक वातावरण जहरीला हो जाता है। यह विषाक्तता कोशिका के सफाई दल को एक गलत संकेत भेजती है, जो उसे माइटोकॉन्ड्रिया को खाना शुरू करने का निर्देश देती है। एक नियंत्रित सफाई के बजाय, कोशिका अत्यधिक आत्म-उपभोग की स्थिति में चली जाती है, जिससे वह अपने स्वयं के ऊर्जा स्रोतों को नष्ट कर देती है और इस प्रक्रिया में मर जाती है।
यह सिद्ध करने के लिए कि घटनाओं की यह श्रृंखला ही क्षति का कारण थी, टीम ने प्रयोगों की एक श्रृंखला की जहाँ उन्होंने SRGN बनाने वाले जीन को शांत (silence) कर दिया। जब उन्होंने मस्तिष्क कोशिकाओं को इस प्रोटीन का उत्पादन करने से रोका, तो सुरक्षात्मक SLC7A11 स्थिर रहा, जहरीला संचय टल गया, और कोशिकाएं सिम्युलेटेड स्ट्रोक में बहुत बेहतर तरीके से जीवित रहीं। उन्होंने एक दवा का उपयोग करके इसकी पुष्टि भी की जो सुरक्षात्मक प्रोटीन को ब्लॉक करती है; जब सुरक्षा हटा दी गई, तो सुरक्षात्मक ढाल के बिना कोशिकाएं मर गईं, भले ही SRGN अनुपस्थित था, जिससे यह सिद्ध हुआ कि इस विशिष्ट ढाल का नुकसान ही विनाश का मुख्य चरण था। शोधकर्ताओं ने एक अलग दृष्टिकोण का परीक्षण भी किया कि क्या वे सीधे SRGN को लक्षित करके क्षति को रोक सकते हैं। उन्होंने लाल रक्त कोशिकाओं की झिल्लियों से बने सूक्ष्म बुलबुलों का उपयोग करके एक वितरण प्रणाली विकसित की। इन बुलबुलों को एक जेनेटिक टूल के साथ लोड किया गया था जिसे SRGN जीन को शांत करने के लिए डिज़ाइन किया गया था। चूंकि ये बुलबुले रक्त कोशिकाओं से बने होते हैं, इसलिए वे रक्तप्रवाह के माध्यम से यात्रा कर सकते हैं और मस्तिष्क की रक्षा करने वाली प्राकृतिक बाधा को पार कर सकते हैं, जिससे वे अपना भार सीधे घायल ऊतक तक पहुँचा सकते हैं।
चूहों में, जिन्होंने स्ट्रोक का अनुभव किया था, ये रेड ब्लड सेल बुलबुले मस्तिष्क के क्षतिग्रस्त क्षेत्र तक सफलतापूर्वक पहुँच गए। वहां, उन्होंने SRGN जीन को शांत कर दिया, जिससे सुरक्षात्मक प्रोटीन को उबरने में मदद मिली। उपचारित चूहों में उपचार न किए गए चूहों की तुलना में मस्तिष्क के नुकसान के क्षेत्र काफी छोटे, सूजन कम और गति तथा कार्य की बेहतर रिकवरी देखी गई। अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि SRGN स्ट्रोक के बाद मस्तिष्क कोशिका मृत्यु का एक महत्वपूर्ण चालक है क्योंकि यह कोशिका के एंटीऑक्सीडेंट बचाव को नष्ट कर देता है, जिससे माइटोकॉन्ड्रिया का अनियंत्रित विनाश होता है। हालांकि यह शोध कोशिकाओं और चूहों पर किया गया था, निष्कर्ष बताते हैं कि रक्त में SRGN को मापना डॉक्टरों को स्ट्रोक की गंभीरता का आकलन करने में मदद कर सकता है, और इस प्रोटीन को रोकना स्ट्रोक के उपचार के बाद के महत्वपूर्ण घंटों के दौरान मस्तिष्क की रक्षा करने का एक नया तरीका प्रदान कर सकता है।
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