SRGN aggravates cerebral ischemia/reperfusion injury by inducing SLC7A11 depletion and excessive mitophagy-dependent neuronal death
본 연구는 서글리신(Serglycin, SRGN)이 SLC7A11 분해와 과도한 미토파지를 촉진함으로써 뇌 허혈/재관류 손상을 악화시킨다는 것을 입증하였으며, 순환하는 SRGN을 잠재적인 바이오마커로, RBC-EVs@siSRGN을 허혈성 뇌졸중을 위한 효과적인 표적 치료 전략으로 규명하였다.
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혈전이 뇌혈관을 막으면 즉각적인 위협은 산소의 결핍입니다. 그러나 의료진이 막힌 부분을 성공적으로 제거하고 혈류를 복구하고 나면, 종종 더 치명적인 두 번째 부상의 파도가 시작됩니다. '재관류 손상(reperfusion injury)'이라고 알려진 이 현상은 산소의 갑작스러운 유입이 뇌세포 내부에서 혼란스러운 화학 반응을 촉발하기 때문에 발생합니다. 산소 부족을 겪었던 세포들은 새로 유입된 에너지의 홍수를 감당하는 데 어려움을 겪습니다. 이러한 투쟁 과정에서 세포의 내부 기계를 손상시키는 불안정한 분자들의 독성 축적이 생성됩니다. 이 기계의 가장 중요한 구성 요소 중 하나는 에너지를 생성하는 작은 발전소인 미토콘드리아입니다. 정상적인 경우, 세포에는 시스템을 원활하게 유지하기 위해 손상된 미토콘드리아를 제거하는 청소팀이 있습니다. 하지만 뇌졸중의 혼돈 속에서 이 청소 과정은 과부하가 걸려, 고장 난 것뿐만 아니라 건강한 발전소까지 파괴하여 결국 뇌세포의 죽음을 초래할 수 있습니다. 정확히 무엇이 이러한 파괴적인 과잉 반응을 유발하는지 이해하는 것은 이를 멈출 방법을 찾는 데 필수적입니다.
중국 우진 병원과 강쑤 대학교의 연구진은 뇌졸중 회복기 동안 세포의 자가 파괴를 촉발하는 특정 단백질을 식별했습니다. 그들은 혈액과 조직에 자연적으로 존재하는 세르글린(serglycin) 또는 SRGN이라는 분자에 주목했습니다. 급성 뇌졸중을 겪은 환자들의 혈액 샘មាន을 조사한 결과, 연구팀은 이 환자들이 건강한 개인들에 비해 이 단백질의 수치가 유의미하게 높다는 것을 발견했습니다. 이 발견은 SRGN이 뇌졸중의 중증도를 감지하는 유용한 지표가 될 수 있음을 시사했습니다. 왜 이러한 수치가 그렇게 높은지 이해하기 위해 과학자들은 실험실 모델을 활용했습니다. 그들은 인간의 뇌세포를 뇌졸중 상황과 유사하게(산소와 포도당을 차단한 후 다시 주입하는 방식) 노출시켰고, 세포가 손상되면서 다량의 SRGN을 생성하기 시작하는 것을 관찰했습니다.
연구 결과, 이러한 SRGN의 급증은 단순히 부상과 함께 발생하는 것이 아니라, 부상을 능동적으로 악화시킨다는 사실이 밝혀졌습니다. 연구진은 높은 수준의 SRGN이 SLC7A11이라는 보호 단백질을 방해한다는 것을 발견했습니다. 이 보호 단백질은 방패처럼 작용하여 세포가 항산체의 균형을 유지하도록 돕고 불안정한 분자의 독성 축적을 방지합니다. SRGN은 SLC7A11에 직접 결합하여 이를 파괴 대상으로 표시하며, 이로 인해 세포가 평소보다 훨씬 빠르게 이를 분해하도록 만듭니다. 이 보호 방패가 충분하지 않으면 뇌세포의 내부 환경은 독성을 띠게 됩니다. 이 독성은 세포의 청소팀에 잘못된 신호를 보내 미토콘드리아를 갉아먹기 시작하도록 지시합니다. 통제된 청소 대신, 세포는 과도한 자기 소비 상태에 빠져 자신의 에너지원을 파괴하고 결국 죽음에 이르게 됩니다.
이러한 일련의 사건이 손상의 원인임을 증명하기 위해, 연구팀은 SRGN을 만드는 유전자를 억제하는 일련의 실험을 수행했습니다. 뇌세포가 이 단백질을 생성하지 못하도록 막았을 때, 보호 단백질인 SLC7A11은 안정적으로 유지되었고 독성 축적은 피할 수 있었으며, 세포는 모사된 뇌졸중 상황에서 훨씬 더 잘 생존했습니다. 그들은 또한 보호 단백질을 차단하는 약물을 사용하여 이를 더욱 확인했습니다. 보호 기능이 제거되면 SRGN이 없더라도 세포가 사멸했기에, 이 특정 방패의 상실이 파괴의 핵심 단계임을 입증했습니다. 연구진은 또한 SRGN을 직접 표적으로 삼아 손상을 막을 수 있는지 확인하기 위해 다른 접근 방식을 테스트했습니다. 그들은 적혈구 막으로 만든 아주 작은 거품 형태의 전달 시스템을 개발했습니다. 이 거품들에는 SRGN 유전자를 침묵시키도록 설계된 유전 도구가 담겨 있었습니다. 이 거품들은 혈구로 만들어졌기 때문에 혈류를 통해 이동하여 뇌를 보호하는 자연적인 장벽을 통과해 손상된 조직에 직접 화물을 전달할 수 있습니다.
뇌졸중을 겪은 쥐 실험에서, 이 적혈구 거품들은 손상된 뇌 부위에 성공적으로 도달했습니다. 그곳에서 거품들은 SRGN 유전자를 억제하여 보호 단백질이 회복될 수 있도록 했습니다. 치료받은 쥐들은 치료받지 않은 쥐들에 비해 뇌 손상 부위가 현저히 작았고, 염증이 적었으며, 운동 및 기능 회복이 더 좋았습니다. 연구는 SRGN이 항산화 방어 체계를 해체하여 미토콘드리아의 폭주하는 파괴를 유도하기 때문에 뇌세포 사멸의 결정적인 동인이라는 결론을 내립니다. 비록 이 연구는 세포와 쥐를 대상으로 수행되었지만, 이번 발견은 혈액 내 SRGN을 측정함으로써 의사들이 뇌졸중의 중증도를 평가하는 데 도움을 줄 수 있으며, 이 단백질을 차단하는 것이 뇌졸중 치료 후 결정적인 시간 동안 뇌를 보호하는 새로운 방법이 될 수 있음을 시사합니다.
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