Dapagliflozin prevents contrast-induced acute kidney injury in rats via Nrf2/HO-1-mediated inhibition of NLRP3 inflammation and tubular apoptosis Short Title: Dapagliflozin prevents CI-AKI via Nrf2/HO-1
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि डैपाग्लिफ्लोज़िन Nrf2/HO-1 एंटीऑक्सीडेंट पाथवे को एक केंद्रीय हब के रूप में सक्रिय करके चूहों में कंट्रास्ट-प्रेरित तीव्र गुर्दे की चोट (AKI) को रोकता है, जो NLRP3-मध्यस्थ सूजन और ट्यूबलर एपोप्टोसिस को सहक्रियात्मक रूप से बाधित करता है, जो इसके सुरक्षात्मक प्रभावों के लिए एक आवश्यक तंत्र है और पारंपरिक हाइड्रेशन से बेहतर है।
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हर साल, लाखों मरीज उन चिकित्सा इमेजिंग प्रक्रियाओं से गुजरते हैं जो एक्स-रे और स्कैन पर रक्त वाहिकाओं और अंगों को दृश्यमान बनाने के लिए विशेष रंगों (डाई) पर निर्भर करती हैं। ये रंग, जिन्हें कंट्रास्ट मीडिया कहा जाता है, हृदय रोगों और रुकावटों के निदान के लिए आवश्यक हैं, लेकिन वे एक छिपा हुआ जोखिम भी साथ लाते हैं। कुछ मरीजों के लिए, विशेष रूप से मौजूदा किडनी की समस्याओं या मधुमेह वाले लोगों के लिए, यह डाई अचानक और गंभीर किडनी फेलियर का कारण बन सकती है, जिसे कंट्रास्ट-प्रेरित तीव्र किडनी इंजरी (acute kidney injury) कहा जाता है। यह जटिलता अक्सर लंबे अस्पताल प्रवास, उच्च चिकित्सा लागत और दीर्घकालिक क्षति या मृत्यु की अधिक संभावना की ओर ले जाती है। वर्तमान में, इस चोट को रोकने का एकमात्र व्यापक रूप से अनुशंसित तरीका मरीजों को स्कैन से पहले बड़ी मात्रा में अंतःशिरा तरल पदार्थ (intravenous fluids) देना है, एक ऐसी विधि जो डाई को सिस्टम के माध्यम से बहाकर निकाल देती है लेकिन डाई द्वारा उत्पन्न रासायनिक तनाव से किडनी की कोशिकाओं को सक्रिय रूप से नहीं बचाती है। वैज्ञानिक लंबे समय से एक ऐसी दवा की तलाश कर रहे थे जो केवल सिस्टम को साफ करने से कहीं अधिक कर सके, एक ऐसी दवा जो किडनी को नुकसान शुरू होने से पहले ही सक्रिय रूप से ढाल प्रदान कर सके।
एक नए अध्ययन में, शोधकर्ताओं ने जांच की कि क्या डैपाग्लिफ्लोज़िन (dapagliflozin) नामक दवा, जिसे मूल रूप से मधुमेह वाले लोगों को ब्लड शुगर प्रबंधित करने में मदद करने के लिए बनाया गया था, इस सुरक्षात्मक ढाल के रूप में काम कर सकती है। टीम ने तीस-छह चूहों के साथ काम किया, उन्हें विभिन्न परिदृश्यों का परीक्षण करने के लिए समूहों में विभाजित किया। कुछ चूहों को किडनी की चोट पैदा करने के लिए अकेले डाई दी गई, जबकि अन्य को डैपाग्लिफ्लोज़िन के उपचार के बाद डाई दी गई। यह सुनिश्चित करने के लिए कि दवा एक विशिष्ट जैविक मार्ग के माध्यम से काम कर रही है, शोधकर्ताओं ने चूहों के एक ऐसे समूह का भी उपयोग किया जहाँ दवा देने से पहले शरीर में एक प्रमुख सुरक्षात्मक एंजाइम को ब्लॉक कर दिया गया था। उन्होंने दवा से उपचारित चूहों की तुलना उन चूहों से की जिन्हें केवल मानक तरल उपचार मिला था और उन चूहों से जिन्हें कुछ भी नहीं मिला था। लक्ष्य यह देखना था कि क्या दवा किडनी की कोशिकाओं को मरने से रोक सकती है और इंजेक्शन के बाद होने वाली सूजन को कम कर सकती है।
परिणामों ने दिखाया कि डाई इंजेक्शन से पहले डैपाग्लिफ्लोज़िन से उपचारित चूहों को केवल तरल पदार्थ प्राप्त करने वाले चूहों की तुलना में बहुत कम किडनी की क्षति हुई। दवा से उपचारित जानवरों ने बेहतर किडनी कार्य बनाए रखा, जिसमें उनके रक्त में अपशिष्ट उत्पादों का निम्न स्तर और तरल पदार्थों को छानने की उच्च क्षमता देखी गई। जब शोधकर्ताओं ने सूक्ष्मदर्शी के नीचे किडनी के ऊतकों (tissue) की जांच की, तो उन्होंने देखा कि दवा से उपचारित चूहों में घायल समूह की तुलना में कोशिका मृत्यु और सूजन के बहुत कम संकेत थे। मानक तरल उपचार ने कुछ हद तक मदद की, लेकिन दवा ने बहुत मजबूत रक्षा प्रदान की, जिससे किडनी की नलिकाओं की संरचना सुरक्षित रही जो आमतौर पर डाई द्वारा नष्ट हो जाती हैं। अध्ययन ने पुष्टि की कि दवा किडनी की कोशिकाओं के भीतर एक प्राकृतिक रक्षा प्रणाली को सक्रिय करके काम करती है जो हानिकारक रसायनों को बेअसर करती है और उन सूजन संबंधी संकेतों को रोकती है जो कोशिका मृत्यु को ट्रिगर करते हैं।
यह समझने के लिए कि यह सुरक्षा वास्तव में कैसे हुई, शोधकर्ताओं ने कोशिकाओं के भीतर आणविक संकेतों का पता लगाया। उन्होंने पाया कि दवा ने Nrf2 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन को सक्रिय किया, जो शरीर की एंटीऑक्सीडेंट रक्षाओं के लिए एक 'मास्टर स्विच' की तरह कार्य करता है। इस स्विच ने एक अन्य प्रोटीन, HO-1 को सक्रिय किया, जो ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस (ऑक्सीडेटिव तनाव) को शांत करने वाले पदार्थों का उत्पादन करता है, जो डाई के कारण होने वाला एक प्रकार का कोशिकीय नुकसान है। अध्ययन ने प्रदर्शित किया कि HO-1 प्रोटीन इस सुरक्षा का केंद्रीय केंद्र है; जब शोधकर्ताओं ने एक विशिष्ट अवरोधक (inhibitor) के साथ HO-1 को ब्लॉक किया, तो दवा पूरी तरह से काम करना बंद कर दी और चूहों को किडनी की चोट उतनी ही बुरी तरह हुई जितनी कि उन्हें कोई उपचार न मिलने पर होती। इसने सिद्ध किया कि किडनी की रक्षा करने की दवा की क्षमता पूरी तरह से इस विशिष्ट मार्ग पर निर्भर करती है। इसके अलावा, दवा ने NLRP3 नामक प्रोटीन से जुड़ी एक श्रृंखला प्रतिक्रिया को सफलतापूर्वक रोका, जो सामान्यतः गंभीर सूजन को ट्रिगर करती है, और इसने उन एंजाइमों के सक्रियण को भी रोका जो कोशिकाओं को स्वयं को नष्ट करने (self-destruct) के लिए प्रेरित करते हैं।
निष्कर्ष बताते हैं कि डैपाग्लिफ्लोज़िन साधारण हाइड्रेशन से परे किडनी की चोट के खिलाफ एक बहु-स्तरीय रक्षा प्रदान करता है। Nrf2/HO-1 मार्ग को सक्रिय करके, दवा एक साथ ऑक्सीडेटिव तनाव को कम करती है, सूजन को शांत करती है, और किडनी की कोशिकाओं की मृत्यु को रोकती है। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि जबकि तरल चिकित्सा डाई की भौतिक सांद्रता (concentration) को संबोधित करती है, दवा उन जैविक तंत्रों को लक्षित करती है जो कोशिकाओं के विफल होने का कारण बनते हैं। हालांकि यह अध्ययन चूहों में किया गया था न कि मनुष्यों में, परिणाम इस दवा को उन रोगियों में परीक्षण करने के लिए एक मजबूत वैज्ञानिक आधार प्रदान करते हैं जो मेडिकल इमेजिंग के दौरान किडनी की चोट के उच्च जोखिम पर हैं। अध्ययन का निष्कर्ष है कि यह दृष्टिकोण असुरक्षित मरीजों के लिए किडनी की क्षति को रोकने का एक नया, अधिक प्रभावी तरीका प्रदान कर सकता है, जो वर्तमान मानक देखभाल से आगे बढ़कर एक ऐसी रणनीति की ओर ले जाता है जो अंग को कोशिकीय स्तर पर सक्रिय रूप से सुरक्षित करती है।
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