Dapagliflozin prevents contrast-induced acute kidney injury in rats via Nrf2/HO-1-mediated inhibition of NLRP3 inflammation and tubular apoptosis Short Title: Dapagliflozin prevents CI-AKI via Nrf2/HO-1
本研究表明，达格列净通过激活作为核心枢纽的 Nrf2/HO-1 抗氧化通路，协同抑制 NLRP3 介导的炎症反应和小管细胞凋亡，从而预防大鼠对比剂诱导的急性肾损伤，这一机制对其肾脏保护作用至关重要，且优于常规补液。
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每年，数以百万计的患者接受依赖特殊染料使血管和器官在 X 射线和扫描中清晰可见的医学影像检查。这些被称为造影剂的染料对于诊断心脏状况和阻塞至关重要，但它们也隐藏着风险。对于某些患者，特别是那些已有肾脏问题或患有糖尿病的患者，造影剂可能导致突发性的严重肾衰竭，这种病症被称为造影剂诱导的急性肾损伤。这种并发症通常会导致住院时间延长、医疗成本增加，并增加长期损伤或死亡的风险。目前，唯一广泛推荐的预防这种损伤的方法是在扫描前为患者输入大量静脉补液，这种方法通过将造影剂冲刷出系统来起作用，但并不能主动保护肾脏细胞免受造影剂引起的化学压力。科学家们长期以来一直在寻找一种不仅仅是冲刷系统，而是能够主动在损伤发生前保护肾脏细胞的药物。
在一项新的研究中，研究人员调查了一种最初用于帮助糖尿病患者控制血糖的药物——达帕苷（dapagliflozin），是否可以作为这种保护性盾牌。研究团队与三十六只大鼠合作，通过将它们分组来测试不同的情景。一些大鼠仅接受造影剂以诱发肾损伤，而另一些大鼠则在接受达帕苷治疗后接受造й剂。为了确保该药物是通过特定的生物途径发挥作用，研究人员还使用了另一组在大鼠接受药物前先阻断体内关键保护酶的大鼠。他们将接受药物治疗的大鼠结果与仅接受标准液体治疗的大鼠以及未接受任何治疗的大鼠进行了比较。目标是观察该药物是否能阻止肾细胞死亡并减轻注射造影剂后的炎症。
结果显示，在注射造影剂前接受达帕苷治疗的大鼠，其肾脏损伤程度远低于仅接受液体治疗的大鼠。接受药物治疗的动物保持了更好的肾功能，血液中的废物水平更低，且具有更高的液体过滤能力。当研究人员在显微镜下观察肾脏组织时，他们发现药物治疗组的大鼠出现的细胞死亡和炎症迹象远少于受损组。标准液体治疗有一定的帮助，但药物提供了更强的防御，保护了通常会被造影剂破坏的肾小管结构。研究证实，该药物通过激活肾脏细胞内部的一种天然防御系统来发挥作用，该系统能中和有害化学物质并停止触发细胞死亡的炎症信号。
为了准确理解这种保护是如何发生的，研究人员追踪了细胞内的分子信号。他们发现，该药物激活了一种名为 Nrf2 的特定蛋白质，它就像人体抗氧化防御系统的总开关。这个开关开启了另一种蛋白质 HO-1，后者能产生缓解氧化应激（一种由造影剂引起的细胞损伤类型）的物质。研究表明，HO-1 蛋白质是保护机制的核心枢纽；当研究人员用特定的抑制剂阻断 HO-1 时，药物便完全失效，大鼠遭受的肾损伤程度与未接受任何治疗的大鼠一样严重。这证明了该药物对肾脏的保护能力完全取决于这一特定途径。此外，该药物成功阻止了涉及 NLRP3 蛋白的连锁反应，该蛋白通常会引发严重的炎症，并防止了导致细胞自我毁灭的酶的激活。
研究结果表明，达帕苷提供了一种超越简单补水的多层防御机制。通过激活 Nrf2/HO-1 通路，该药物能同时减少氧化应激、平息炎症并防止肾细胞死亡。研究人员指出，虽然液体疗法解决了造影剂的物理浓度问题，但该药物针对的是导致细胞衰竭的生物学机制。尽管这项研究是在大鼠身上而非人类身上进行的，但其结果为在人类高风险患者中测试该药物提供了坚实的科学依据。研究结论认为，这种方法可以为脆弱患者预防肾损伤提供一种更有效的新方法，从而从目前的护理标准转向一种在细胞层面主动保护器官的策略。
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