PCYT1A is a lineage-specific metabolic vulnerability in monocytic acute myeloid leukemia

कैंसर को अक्सर टूटे हुए जीन की बीमारी के रूप में वर्णित किया जाता है, जहाँ कोशिका वृद्धि और विभाजन के निर्देश अनियंत्रित हो जाते हैं। लेकिन एक्यूट माइलॉयड ल्यूकेमिया (acute myeloid leukemia) नामक रक्त कैंसर के एक विशिष्ट और आक्रामक रूप का इलाज करने वाले डॉक्टरों के लिए, समस्या केवल यह नहीं है कि कोशिकाएं बहुत तेजी से बढ़ रही हैं, बल्कि यह है कि वे उपलब्ध सर्वोत्तम उपचारों के प्रति अत्यधिक प्रतिरोधी हैं। यह प्रतिरोध मोनोसाइटिक ल्यूकेमिया (monocytic leukemia) नामक एक उपप्रकार में विशेष रूप से गंभीर है, जहाँ कैंसर कोशिकाएं उन अपरिपक्व श्वेत रक्त कोशिकाओं के समान होती हैं जिन्हें संक्रमण से लड़ना चाहिए। ये कोशिकाएं मानक कीमोथेरेपी या नए लक्षित (targeted) दवाओं से मारना कठिन साबित हुई हैं, जिससे रोगियों के पास बहुत कम विकल्प बचे हैं। आगे बढ़ने का रास्ता खोजने के लिए, वैज्ञानिक तेजी से उन आनुवंशिक उत्परिवर्तनों (genetic mutations) से परे देख रहे हैं जो इस बीमारी का कारण बनते हैं, और इसके बजाय कैंसर कोशिकाओं की अद्वितीय चयापचय आदतों (metabolic habits) की जांच कर रहे हैं—वे विशिष्ट रासायनिक ईंधन और निर्माण खंड (building blocks) जिनकी उन्हें जीवित रहने के लिए आवश्यकता होती है। यह समझने की कोशिश में कि ये कोशिकाएं कैसे काम करती हैं, शोधकर्ता उन्हें स्वस्थ ऊतकों को नुकसान पहुंचाए बिना भूखा मारने या उनकी आंतरिक मशीनरी को बाधित करने का तरीका खोजने की आशा करते हैं।

टोक्यो विश्वविद्यालय और अन्य संस्थानों के शोधकर्ताओं की एक टीम ने मोनोसाइटिक ल्यूकेमिया में ऐसी ही एक कमजोरी की पहचान की है। उन्होंने पाया कि ये कैंसर कोशिकाएं अपनी कोशिका झिल्ली (cell membranes) बनाने के लिए PCYT1A नामक एक विशिष्ट एंजाइम पर विशिष्ट रूप से निर्भर हैं। यह निर्भरता कोई यादृच्छिक दोष नहीं है, बल्कि इस बात का परिणाम है कि कोशिकाएं कैसे प्रोग्राम की गई हैं। अधिकांश अन्य प्रकार की कोशिकाओं में, एक बैकअप सिस्टम होता है: यदि प्राथमिक एंजाइम विफल हो जाता है, तो एक लगभग समान साथी एंजाइम काम को करने के लिए आगे आ सकता है। हालांकि, मोनोसाइटिक ल्यूकेमिया कोशिकाओं में, इस बैकअप साथी का जीन बंद (switched off) कर दिया जाता है। यह कैंसर कोशिकाओं को उनके आवश्यक वसा (fats) बनाने के लिए केवल एक ही तरीका छोड़ देता है। जब शोधकर्ताओं ने प्राथमिक एंजाइम को हटाया, तो कोशिकाएं इसकी भरपाई नहीं कर सकीं, जिससे उनका पतन हो गया।

यह खोज एक विशाल डिजिटल खोज के साथ शुरू हुई। वैज्ञानिकों ने एक सार्वजनिक डेटाबेस का उपयोग किया जिसमें एक हजार से अधिक विभिन्न कैंसर सेल लाइनों का डेटा शामिल था ताकि यह तुलना की जा सके कि विभिन्न जीन कोशिका के अस्तित्व के लिए कितने आवश्यक थे। उन्होंने इन कोशिकाओं को उनके विशिष्ट आनुवंशिक लक्षणों और वंश (lineage) के आधार पर समूहों में वर्गीकृत करने के लिए एक कस्टम कंप्यूटर प्रोग्राम बनाया। जब उन्होंने KMT2A-r नामक एक विशिष्ट आनुवंशिक पुनर्व्यवस्था (rearrangement) वाले ल्यूकेमिया कोशिकाओं की तुलना बिना इसके वाली कोशिकाओं से की, तो एक जीन विशेष रूप से महत्वपूर्ण पाया गया जो केवल पुनर्व्यवस्थित समूह में था। वह जीन PCYT1A था। आगे के विश्लेषण से पता चला कि यह भेद्यता (vulnerability) केवल उसी एक आनुवंशिक पुनर्व्यवस्था तक सीमित नहीं थी। इसके बजाय, यह स्वयं मोनोसाइटिक वंश (lineage) की एक परिभाषित विशेषता थी। चाहे कोशिकाओं में KMT2A पुनर्व्यवस्था हो या न हो, यदि उनमें मोनोसाइटिक लकेमिया की विशेषताएं थीं, तो वे PCYT1A पर भारी निर्भर थीं।

यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों था, टीम ने बैकअप साथी एंजाइम, PCYT1B को देखा। सामान्य कोशिकाओं और अन्य प्रकार के ल्यूकेमिया में, दोनों एंजाइम सक्रिय होते हैं, जो एक सुरक्षा जाल प्रदान करते हैं। लेकिन मोनोसाइटिक ल्यूकेमिया कोशिकाओं में, PCYT1B के जीन को शांत (silenced) कर दिया जाता है। यह 'सिंथेटिक लेथैलिटी' (synthetic lethality) की स्थिति पैदा करता है, जो एक ऐसी अवधारणा है जहाँ दो चीजें अपने आप में हानिरहित होती हैं लेकिन संयोजन में घातक होती हैं। यहाँ, कैंसर कोशिका हानिरहित है क्योंकि इसमें प्राथमिक एंजाइम है, और यह भी हानिरहित है क्योंकि बैकअप गायब है। कोशिका केवल इसलिए जीवित रहती है क्योंकि प्राथमिक एंजाइम काम कर रहा है। यदि आप उस एकमात्र प्राथमिक एंजाइम को हटा देते हैं, तो कोशिका के पास अपनी बाहरी परत बनाने के लिए आवश्यक वसा बनाने का कोई तरीका नहीं बचता है।

शोधकर्ताओं ने विभिन्न ल्यूकेमिया मॉडलों में PCYT1A को अक्षम करने के लिए जीन-एडिटिंग टूल का उपयोग करके प्रयोगशाला में इस विचार का परीक्षण किया। मोनोसाइटिक ल्यूकेमिया जैसी दिखने वाली कोशिकाओं में, इस एंजाइम के नुकसान के कारण कोशिकाएं बढ़ना बंद कर देती हैं, सामान्य दिखने वाली कोशिकाओं में परिपक्व होने लगती हैं, और अंततः मर जाती हैं। इसके विपरीत, अन्य प्रकार के ल्यूकेमिया की कोशिकाएं, जिनमें अभी भी उनका बैकअप एंजाइम मौजूद था, काफी हद तक अप्रभावित रहीं। इसने पुष्टि की कि यह भेद्यता मोनोसाइटिक वंश के लिए विशिष्ट थी। टीम ने यह भी देखा कि जब प्राथमिक एंजाइम को हटाया गया, तो कोशिकाओं ने वसा बनाने के लिए मिथियोनिन (methionine) नामक अणु का उपयोग करने वाले एक अलग मार्ग को अपग्रेड (upregulate) करके क्षतिपूर्ति करने की कोशिश की। हालांकि, यह बैकअप मार्ग लंबे समय तक बचाने के लिए पर्याप्त नहीं था। समय के साथ, कोशिकाएं उन विशिष्ट वसाओं के लिए तरस गईं जिनकी उन्हें आवश्यकता थी, उनकी आंतरिक झिल्लियाँ अस्थिर हो गईं, और वे मर गईं।

यह देखने के लिए कि क्या यह निष्कर्ष एक जीवित जीव में भी लागू होता है, शोधकर्ताओं ने चूहों में ल्यूकेमिया कोशिकाएं इंजेक्ट कीं। जिन चूहों को वे चूहे दिए गए जिनमें एंजाइम को अक्षम किया गया था, उनमें कैंसर नहीं फैला, और वे जानवर सामान्य कैंसर कोशिकाओं वाले चूहों की तुलना में काफी लंबे समय तक जीवित रहे। टीम ने रोगी-व्युत्पन्न कोशिकाओं (patient-derived cells) का भी उपयोग किया, जो सीधे लोगों से ली गई ल्यूकेमिया नमूने हैं और जिन्हें चूहों में उगाया गया है, ताकि परिणामों की पुष्टि की जा सके। यहाँ तक कि इन जटिल, वास्तविक दुनिया के मॉडलों में भी, एंजाइम को अक्षम करने से कैंसर के बढ़ने में बाधा आई। अध्ययन ने यह भी दिखाया कि कैंसर कोशिकाएं कोलीन (choline) के प्रति "आदी" (addicted) थीं, जो एक पोषक तत्व है जिसे वे अपने वसा बनाने के लिए अपने वातावरण से आयात करती हैं। यह लत विशिष्ट ट्रांसपोर्टर्स (transporters) की अभिव्यक्ति से जुड़ी थी जो अन्य प्रकार के लियूकेमिया की तुलना में मोनोसाइटिक ल्यूकेमिया में बहुत अधिक थे, जो यह सुझाव देता है कि कोशिकाओं ने अपनी तीव्र वृद्धि को ईंधन देने के लिए एक सामान्य जैविक प्रक्रिया का अपहरण कर लिया था।

अंत में, टीम ने यह पता लगाने के लिए अन्वेषण किया कि क्या इस कमजोरी का लाभ दवाओं के माध्यम से उठाया जा सकता है। चूंकि ऐसा कोई ड्रग नहीं है जो केवल प्राथमिक एंजाइम को लक्षित करता हो, उन्होंने मिल्टेफोसिन (miltefosine) नामक एक यौगिक का उपयोग किया, जो वसा संश्लेषण के संपूर्ण मार्ग को रोकता है। इस दवा ने लैब में मोनोसाइटिक ल्यूकेमिया कोशिकाओं को मार दिया। इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि वेनेटोक्लैक्स (venetoclax) या मानक कीमोथेरेपी जैसे मौजूदा ल्यूकेमिया उपचारों के साथ मिलकर, यह दवा अकेले उपचार की तुलना में बहुत बेहतर तरीके से काम करती है। इस संयोजन ने एक शक्तिशाली सहक्रियात्मक प्रभाव (synergistic effect) उत्पन्न किया, जिसका अर्थ है कि दवाओं ने व्यक्तिगत भागों के योग की तुलना में कैंसर कोशिकाओं को मारने के लिए मिलकर अधिक प्रभावी ढंग से काम किया।

अध्ययन सुझाव देता है कि इस कठिन रूप के ल्यूकेमिया के इलाज की कुंजी कोशिका की अंतर्निहित चयापचय संरचना (metabolic architecture) को लक्षित करने में निहित है। यह समझने में कि मोनोसाइटिक कोशिकाएं वसा बनाने के लिए कैसे वायर्ड (wired) हैं, और इस तथ्य का लाभ उठाने में कि उनमें बैकअप सिस्टम की कमी है, यह वर्तमान में इस कैंसर को कठिन बनाने वाले प्रतिरोध को दूर करने का एक तरीका हो सकता है। जबकि शोधकर्ता नोट करते हैं कि केवल प्राथमिक एंजाइम को लक्षित करने वाले ड्रग विकसित करना चुनौतीपूर्ण है क्योंकि यह बैकअप एंजाइम के समान है, ये निष्कर्ष नए चयापचय उपचारों (metabolic therapies) की खोज के लिए एक मजबूत तर्क प्रदान करते हैं। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि कैंसर के उपप्रकार की अद्वितीय जैविक पहचान को समझना उन कमजोरियों को प्रकट कर सकता है जो केवल आनुवंशिक उत्परिवर्तन को देखने पर अदृश्य रहती हैं, जिससे उन रोगियों के लिए एक नया रास्ता मिलता है जिनके पास अब विकल्प समाप्त हो गए हैं।