PCYT1A is a lineage-specific metabolic vulnerability in monocytic acute myeloid leukemia
本研究通过发现其旁系同源基因 PCYT1B 的转录抑制，确定了 PCYT1A 是单核细胞性急性髓系白血病中的谱系特异性代谢弱点，并揭示了靶向磷脂酰胆碱从头合成途径可克服委内特拉克（venetoclax）耐药并抑制白血病进展。
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癌症通常被描述为一种由基因故障引起的疾病，即细胞生长和分裂的指令失控。但对于治疗一种被称为急性髓系白血病（AML）的特定且具有侵略性的血液癌症的医生来说，问题不仅在于细胞生长过快，还在于它们对现有的最佳疗法表现出顽固的耐药性。这种耐药性在一种被称为单核细胞白血病的亚型中尤为严重，其中的癌细胞类似于本应对抗感染的未成熟白细胞。这些细胞已被证明难以通过标准化的化疗或新型靶向药物来杀死，这使得患者的选择寥寥无几。为了寻找出路，科学家们正越来越多地将目光从导致该疾病的基因突变转向研究癌细胞自身的独特代谢习惯——即它们生存所需的特定化学燃料和构建模块。通过了解这些细胞的运作机制，研究人员希望找到一种方法，在不伤害健康组织的情况下使它们“饥饿”或破坏其内部机制。
东京大学及其他机构的一个研究小组已经发现了单核细胞白血病的这样一个弱点。他们发现，这些癌细胞异常依赖一种名为 PCYT1A 的特定酶来制造构成其细胞膜的脂肪。这种依赖性并非随机的缺陷，而是细胞编程的结果。在大多数其他类型的细胞中，存在一个备份系统：如果主要酶失效，一个几乎完全相同的伴随酶可以介入执行任务。然而，在单核细胞白血病细胞中，这个备份伴随酶的基因被关闭了。这使得癌细胞只有一种制造所需脂肪的方法。当研究人员移除这种主要酶时，细胞无法进行补偿，最终导致崩溃。
这项发现始于一次大规模的数字搜索。科学家们使用了一个包含一千多种不同癌症细胞系数据的公共数据库，来比较各种基因对细胞生存的重要性。他们创建了一个定制的计算机程序，根据特定的遗传特征和谱系对这些细胞进行分类。当他们将具有已知 KMT2A-r 遗传重排的白血病细胞与不具备该重排的细胞进行对比时，发现有一个基因仅在具有重排的组别中显得至关重要。那个基因就是 PCYT1A。进一步的分析显示，这种脆弱性并不局限于仅仅那一种遗传重排。相反，它是单核细胞谱系本身的定义特征。无论细胞是否携带 KMT2A 重排，只要它们具有单核细胞白血病的特征，就会严重依赖 PCYT1A。
为了理解为什么会发生这种情况，团队研究了备份伴随酶 PCYT1B。在正常细胞和其他类型的白血病中，这两种酶都是活跃的，提供了一个安全网。但在单核细胞白血病细胞中，PCYT1B 的基因被沉默了。这创造了一种“合成致死”的情况，即两种事物单独存在时是无害的，但结合在一起却是致命的。在这里，癌细胞之所以是无害的，是因为它拥有主要酶；同时它也是无害的，因为它的备份缺失。细胞之所以能生存，仅仅是因为主要酶正在发挥作用。如果你移除这单一的主要酶，细胞就没有任何办法来制造构建其外壳所需的必需脂肪。
研究人员在实验室中通过使用基因编辑工具来禁用各种白血病模型中的 PCYT1A，测试了这一想法。在类似于单核细胞白血病的细胞中，失去这种酶会导致细胞停止生长、开始成熟为看起来正常的细胞，并最终死亡。相比之下，那些仍拥有备份酶的其他类型白血病细胞则基本不受影响。这证实了这种脆弱性是单核细胞谱系所特有的。团队还观察到，当主要酶被移除时，细胞试图通过一条使用一种称为蛋氨酸（methionine）的分子来制造脂肪的不同途径来进行补偿。然而，这条备份路径不足以长期维持细胞生存。随着时间的推移，细胞耗尽了所需的特定脂肪，其内部膜变得不稳定，最终死亡。
为了观察这一发现是否在活体生物中成立，研究人员将白血病细胞注射到小鼠体内。在被给予了禁用该酶的细胞的小鼠实验中，癌症未能扩散，且这些动物比接受普通癌细胞的小鼠寿命明显更长。团队还使用了患者来源的细胞（即直接从患者身上采集并培养在小鼠体内的白血病样本）来确认结果。即使在这些复杂且真实的模型中，禁用该酶也能阻止癌症生长。研究还表明，癌细胞对胆碱（choline）具有“成瘾性”，这是一种它们从环境中摄取的用于构建脂肪的营养物质。这种成瘾性与特定转运蛋白的表达有关，这些转运蛋白在单核细胞白血病中的表达水平远高于其他类型的白血病，这表明这些细胞劫持了一个正常的生物过程来为它们的快速生长提供动力。
最后，团队探讨了这种弱点是否可以被药物利用。由于目前还没有专门针对该主要酶的药物，他们使用了一种名为米福司汀（miltefosine）的化合物，该化合物可以阻断整个脂肪合成途径。这种药物在实验室中杀死了单核细胞白血病细胞。更重要的是，当与 venetoclax 或标准化的化疗等现有白血病疗法结合使用时，该药物的效果比单一治疗要好得多。这种组合产生了强大的协同效应，这意味着药物共同作用杀伤癌细胞的效果，比它们各自单独作用的效果之和更为显著。
这项研究表明，治疗这种难治性白血病的关键在于针对细胞固有的代谢架构。通过聚焦于单核细胞制造脂肪的特定方式，并利用其缺乏备份系统的这一事实，或许可以克服目前使这些癌症难以治疗的耐药性。虽然研究人员指出，由于主要酶与备份酶非常相似，开发一种仅针对该主要酶的药物具有挑战性，但这些发现为探索新的代谢疗法提供了强有力的依据。这项工作强调，了解癌症亚型的独特生物学身份，可以揭示出仅观察遗传突变时无法看到的脆弱性，从而为那些已经走投无路的患者提供了一条新的出路。
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