KIF18A inhibition enhances glioma response to radiotherapy through activation of cGAS–STING signaling
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि KIF18A को आनुवंशिक रूप से या सोविल्नेसिब (sovilnesib) के साथ औषधीय रूप से बाधित करना, माइक्रोन्यूक्लिआई-मध्यस्थता वाले साइटोसोलिक डीएनए संचय को प्रेरित करके ग्लियोमा को रेडियोथेरेपी के प्रति संवेदनशील बनाता है, जो डीएनए क्षति को बढ़ाने, सूजन संबंधी प्रतिक्रियाओं को बढ़ावा देने और ट्यूमरविरोधी प्रतिरक्षा को भर्ती करने के लिए cGAS–STING सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करता है।
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ग्लियोमा के रूप में ज्ञात मस्तिष्क ट्यूमर सबसे कठिन कैंसरों में से एक हैं जिनका इलाज करना मुश्किल होता है। भले ही डॉक्टर दृश्यमान द्रव्यमान (mass) को निकाल दें और शेष कोशिकाओं को मारने के लिए रेडिएशन थेरेपी का उपयोग करें, बीमारी अक्सर वापस आ जाती है। यह पुनरावृत्ति इसलिए होती है क्योंकि कुछ ट्यूमर कोशिकाएं रेडिएशन से बच जाती हैं, जो साफ़ तौर पर सामने होते हुए भी छिप जाती हैं और अंततः फिर से बढ़ने लगती हैं। दशकों से, वैज्ञानिक इन जिद्दी कोशिकाओं को रेडिएशन के प्रति अधिक संवेदनशील बनाने का तरीका खोजने की कोशिश कर रहे हैं, इस उम्मीद में कि एक अस्थायी बाधा को स्थायी उपचार में बदला जा सके। चुनौती एक ऐसे लक्ष्य को खोजने में है जिसकी ट्यूमर को जीवित रहने के लिए आवश्यकता हो, लेकिन स्वस्थ मस्तिष्क ऊतकों को उसकी आवश्यकता न हो। ऐसा ही एक लक्ष्य हाल ही में सामने आया है: KIF18A नामक एक प्रोटीन। यह प्रोटीन विभाजित होने वाली कोशिकाओं के भीतर एक ट्रैफिक कंट्रोलर की तरह कार्य करता है, जो यह सुनिश्चित करता है कि जब एक कोशिका विभाजित होती है, तो गुणसूत्रों (chromosomes)—जो आनुवंशिक सामग्री के पैकेज होते हैं—का वर्गीकरण सही ढंग से हो। जब यह छंटनी प्रक्रिया गलत हो जाती है, तो कोशिका अस्थिर हो सकती है, एक ऐसी स्थिति जिस पर कई आक्रामक ट्यूमर बढ़ते रहने के लिए निर्भर करते हैं।
चीन के शियांग्या अस्पताल के शोधकर्ताओं की एक टीम ने यह समझने के लिए प्रयास किया कि यह विशिष्ट प्रोटीन ग्लियोमा रोगियों में रेडiation थेरेपी की सफलता को कैसे प्रभावित करता है। उन्होंने हजारों रोगियों की आनुवंशिक जानकारी वाले विशाल डेटाबेस की जांच करके शुरुआत की। उनके विश्लेषण से एक स्पष्ट पैटर्न सामने आया: जिन रोगियों के ट्यूमर में KIF18A का स्तर उच्च था, उनमें रेडिएशन प्राप्त करने के बाद जीवित रहने की संभावना उन लोगों की तुलना में बहुत कम थी जिनमें इसका स्तर कम था। इससे यह संकेत मिला कि यह प्रोटीन ट्यूमर को उपचार के प्रति प्रतिरोधी बनाने में मदद कर रहा था। इस विचार का परीक्षण करने के लिए, वैज्ञानिकों ने प्रयोगशाला मॉडलों का उपयोग किया, जिसमें डिश में और चूहों में उगाई गई मानव ग्लियोमा कोशिकाओं का उपयोग किया गया। उन्होंने जीन को शांत करने के लिए आनुवंशिक उपकरणों का उपयोग करके या सोविल्नेसिब (sovilnesib) नामक दवा का उपयोग करके, जो प्रोटीन के कार्य को रोकता है, इन कोशिकाओं में KIF18A की मात्रा को कम कर दिया। जब उन्होंने इन कमजोर कोशिकाओं को रेडिएशन के संपर्क में लाया, तो परिणाम चौंकाने वाले थे। KIF18A के बिना वाली कोशिकाएं उन कोशिकाओं की तुलना में मरने के लिए कहीं अधिक प्रवृत्त थीं जिनमें अभी भी प्रोटीन मौजूद था। चूहों में मस्तिष्क के ट्यूमर के मामले में, दवा और रेडिएशन के संयोजन ने ट्यूमर की वृद्धि को काफी धीमा कर दिया और अकेले रेडिएशन की तुलना में जानवरों की आयु को बहुत अधिक बढ़ा दिया।
शोधकर्ताओं ने इस प्रभाव के पीछे के तंत्र को समझने के लिए और गहराई से जांच की। उन्होंने पाया कि जब KIF18A को रोका जाता है, तो कोशिकाएं ठीक से विभाजित होने के लिए संघर्ष करती हैं। यह संघर्ष गुणसूत्रों को अस्त-व्यस्त कर देता है, जिससे माइक्रोन्यूक्लिआई (micronuclei) नामक छोटे, अतिरिक्त केंद्रक बनते हैं। ये संरचनाएं नाजुक होती हैं और अक्सर फट जाती हैं, जिससे उनकी आनुवंशिक सामग्री मुख्य कोशिका के शरीर में लीक हो जाती है। कोशिका इस लीक हुई डीएनए को खतरे के संकेत के रूप में पहचानती है, ठीक वैसे ही जैसे वह वायरल संक्रमण के प्रति प्रतिक्रिया करती है। यह अलार्म cGAS–STING नामक एक विशिष्ट रक्षा मार्ग को सक्रिय करता है। एक बार सक्रिय होने के बाद, यह मार्ग दो महत्वपूर्ण कार्य करता है। पहला, यह सीधे ट्यूमर कोशिका को नुकसान पहुंचाता है, जिससे वह मृत्यु की ओर बढ़ती है। दूसरा, यह रासायनिक संकेत भेजता है जो शरीर की प्रतिरक्षा प्रणाली, विशेष रूप से टी-कोशिकाओं (T cells) और कुछ प्रकार की श्वेत रक्त कोशिकाओं को ट्यूमर स्थल पर बुलाता है। ये प्रतिरक्षा कोशिकाएं फिर कैंसर पर हमला करती हैं, जो रेडिएशन के साथ रक्षा की एक दूसरी परत जोड़ती हैं। अध्ययन ने पुष्टि की कि यदि शोधकर्ता इस प्रतिरक्षा मार्ग को रोक देते, तो दवा के लाभ समाप्त हो जाते, जिससे सिद्ध होता कि प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उपचार की सफलता के लिए आवश्यक थी।
टीम ने वास्तविक रोगी ट्यूमर कोशिकाओं से बनी जटिल, त्रि-आयामी संरचनाओं, जिन्हें ऑर्गेनॉइड्स (organoids) कहा जाता है, पर भी दवा का परीक्षण किया, जो साधारण सेल कल्चर की तुलना में वास्तविक ट्यूमर वातावरण को बेहतर ढंग से दर्शाते हैं। इन मॉडलों में, दवा और रेडिएशन के संयोजन ने अधिक डीएनए क्षति पहुंचाई और कोशिकाओं को विभाजित होने से रोक दिया। इसके अलावा, जब उन्होंने चूहों में ट्यूमर का अवलोकन किया, तो उन्होंने पाया कि उपचारित ट्यूमर में कोशिका विभाजन के लक्षण कम और कोशिका मृत्यु के लक्षण अधिक थे। महत्वपूर्ण बात यह है कि दवा ने चूहों के स्वस्थ अंगों को नुकसान नहीं पहुंचाया, जो इसके मनुष्यों में उपयोग के लिए सुरक्षित होने का सुझाव देता है। अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि KIF18A न केवल एक खतरनाक ट्यूमर का मार्कर है, बल्कि इसकी रेडिएशन के प्रति प्रतिरोध करने की क्षमता में एक प्रमुख खिलाड़ी भी है। इस प्रोटीन को बाधित करके, डॉक्टर मानक रेडिएशन उपचार को एक बहुत अधिक शक्तिशाली चिकित्सा में बदल सकते हैं जो न केवल सीधे ट्यूमर को नुकसान पहुंचाती है बल्कि काम पूरा करने के लिए प्रतिरक्षा प्रणाली को भी जगा देती है। हालांकि ये निष्कर्ष वर्तमान में प्रयोगशाला और पशु मॉडलों तक सीमित हैं, वे मस्तिष्क कैंसर के सबसे चुनौतीपूर्ण रूपों में से एक के इलाज के लिए एक आशाजनक नई दिशा प्रदान करते हैं।
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