KIF18A inhibition enhances glioma response to radiotherapy through activation of cGAS–STING signaling
本研究表明，通过基因或药物（使用 sovilnesib）抑制 KIF18A，可通过诱导微核介导的胞质 DNA 积累来增强胶质瘤对放射治疗的敏感性，进而激活 cGAS–STING 信号通路，以增强 DNA 损伤、促进炎症反应并招募抗肿瘤免疫。
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被称为胶质瘤的脑肿瘤是目前最难治疗的癌症之一。即使医生切除了可见的肿块，并辅以放射疗法以杀死剩余的细胞，疾病往往仍会复发。这种复发是因为一些肿瘤细胞在辐射中存活了下来，它们隐藏在显眼之处，并最终重新生长。几十年来，科学家们一直在寻找一种方法，使这些顽固的细胞对放射治疗更加脆弱，希望能将这一暂时的挫折转化为持久的治愈。挑战在于寻找一个肿瘤生存所必需、但健康脑组织却可以不需要的目标。其中一个目标最近成为了关注的焦点：一种被称为 KIF18A 的蛋白质。这种蛋白质在分裂的细胞内部扮演着类似“交通控制器”的角色，确保染色体（遗传物质的包裹）在细胞分裂时被正确分配。当这个分配过程出错时，细胞会变得不稳定，而许多侵略性极强的肿瘤正是依靠这种不稳定性来维持生长。
中国湘雅医院的一个研究小组致力于了解这种特定的蛋白质如何影响胶质瘤患者放射治疗的效果。他们首先通过分析包含数千名患者遗传信息的庞大数据库展开研究。他们的分析揭示了一个清晰的模式：与 KIF18A 水平较低的患者相比，肿瘤中 KIF18A 水平较高的患者在接受放射治疗后的生存率要低得多。这表明该蛋白质正在帮助肿瘤抵抗治疗。为了验证这一想法，科学家们转向实验室模型，使用了在培养皿中和在小鼠体内培养的人类胶质瘤细胞。他们通过基因工具沉默该基因，或使用一种名为 sovilnesib 的药物来阻断该蛋白质的功能，从而减少了这些细胞中 KIF18A 的含量。当他们将这些被削弱的细胞暴露在辐射下时，结果令人震惊。缺乏 KIF18A 的细胞比仍具有该蛋白质的细胞更容易死亡。在患有脑肿瘤的小鼠中，药物与放射治疗的结合显著减缓了肿瘤生长，并比单纯使用放射治疗更大幅度地延长了动物的寿命。
研究人员随后进行了更深入的研究，以理解这一效应背后的机制。他们发现，当 K KIF18A 被阻断时，细胞难以进行正常的分裂。这种挣扎导致染色体变得混乱，进而导致微核（即微小的额外细胞核）的形成。这些结构非常脆弱，经常破裂，并将遗传物质泄漏到细胞主体中。细胞将这种泄漏的 DNA 识别为危险信号，类似于它对病毒感染的反应。这种警报触发了一个被称为 cGAS–STING 的特定防御通路。一旦激活，该通路会做两件关键的事情：首先，它直接损伤肿瘤细胞，推动其走向死亡；其次，它发出化学信号，招募身体的免疫系统，特别是 T 细胞和某些类型的白细胞到达肿瘤部位。这些免疫细胞随后攻击癌症，为放射治疗增加了第二层防御。研究证实，如果研究人员阻断这一免疫通路，药物带来的益处就会消失，这证明了免疫反应对于治疗成功至关重要。
该团队还在由真实患者肿瘤细胞制成的复杂三维结构（称为类器官）上测试了该药物，这类结构比简单的细胞培养更能模拟真实的肿瘤环境。在这些模型中，药物与放射治疗的结合导致了更多的 DNA 损伤并阻止了细胞增殖。此外，当他们在小鼠身上观察肿瘤时，发现经过治疗的肿瘤细胞分裂迹象减少，而细胞死亡迹象增加。重要的是，该药物似乎并未损害小鼠的健康器官，这表明其在人体使用中可能是安全的。研究结论指出，KIF18A 不仅仅是一个危险肿瘤的标志物，更是其抵抗放射治疗的关键因素。通过抑制这种蛋白质，医生有可能将标准的放射治疗转变为一种更强大的疗法，这种疗法不仅能直接破坏肿瘤，还能唤醒免疫系统来完成最后的任务。虽然这些发现目前仅限于实验室和动物模型，但它们为治疗这种最具挑战性的形式之一的脑癌提供了一个充满希望的新方向。
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