Mechanistic study of PHLDA1 in cognitive dysfunction of Alzheimer’s disease model mice via FoxO1‑mediated neuroinflammation
यह अध्ययन प्रकट करता है कि अल्जाइमर रोग मॉडल वाले चूहों में बढ़ा हुआ PHLDA1, AKT को बाधित करके और FoxO1 के परमाणु प्रतिधारण (nuclear retention) को बढ़ावा देने के लिए 14-3-3 को पृथक (sequester) करके संज्ञानात्मक शिथिलता और न्यूरोइन्फ्लेमेशन को प्रेरित करता है, एक ऐसी रोगजनक प्रक्रिया जिसे हिप्पोकैम्पल PHLDA1 नॉकडाउन द्वारा उलट दिया जाता है।
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अल्जाइमर रोग एक ऐसी स्थिति है जो धीरे-धीरे याददाश्त और सोचने की क्षमता को नष्ट कर देती है, जिससे लाखों परिवार उत्तरों की तलाश में भटक जाते हैं। जबकि वैज्ञानिकों को लंबे समय से पता था कि प्रभावित लोगों के मस्तिष्क में एमाइलॉयड-बीटा नामक विषाक्त प्रोटीन के गुच्छे जमा हो जाते हैं, उन्होंने यह भी खोजा है कि मस्तिष्क की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली इस त्रासदी में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है। यह प्रतिरक्षा प्रणाली, जो माइक्रोग्लिया नामक सूक्ष्म कोशिकाओं से बनी होती है, मलबे को साफ करने और मस्तिष्क की रक्षा करने के लिए बनाई गई है। हालांकि, अल्जाइमर में, ये कोशिकाएं अक्सर अतिसक्रिय हो जाती हैं, जिससे सूजन पैदा करने वाले रसायनों की बाढ़ आ जाती है जो सुरक्षा करने के बजाय स्वस्थ न्यूरॉन्स को नुकसान पहुँचाते हैं। यह एक दुष्चक्र बनाता है जहाँ सूजन बीमारी को बदतर बनाती है, और बीमारी और अधिक सूजन को बढ़ावा देती है। वर्षों से, शोधकर्ता उस विशिष्ट स्विच की तलाश कर रहे थे जो इस प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को चालू और बंद करता है, इस उम्मीद में कि मस्तिष्क की रक्षा प्रणाली को पूरी तरह से बंद किए बिना इस तूफान को शांत करने का कोई तरीका मिल सके।
चीन के शोधकर्ताओं की एक टीम ने हाल ही में ऐसे एक स्विच की पहचान की है, एक प्रोटीन जिसे PHLDA1 कहा जाता है, जो अल्जाइमर से ग्रस्त चूहों के मस्तिष्क में "ऑन" (चालू) स्थिति में फंसा हुआ प्रतीत होता है। हाल ही में प्रकाशित एक अध्ययन में, वैज्ञानिकों ने पाया कि यह प्रोटीन स्वस्थ चूहों की तुलना में बीमारी का मॉडल दर्शाने वाले चूहों के मस्तिष्क में बहुत अधिक मात्रा में मौजूद है। उन्होंने इसके स्थान का पता दो प्रमुख क्षेत्रों में लगाया: न्यूरॉन्स, जो मस्तिष्क की संचार कोशिकाएं हैं, और माइक्रोग्लिया, जो प्रतिरक्षा प्रहरी हैं। इन कोशिकाओं के बीच होने वाली अंतःक्रिया को बारीकी से देखते हुए, टीम ने पाया कि PHLDA1 एक महत्वपूर्ण सुरक्षा तंत्र के 'ऑफ' (बंद) सिग्नल को दबाता हुआ प्रतीत होता है। सामान्यतः, फॉक्सओ1 (FoxO1) नामक एक प्रोटीन सूजन को नियंत्रित करने में मदद करता है, लेकिन समस्या पैदा करने से रोकने के लिए इसे फॉस्फोरिलीकरण (phosphorylation) नामक प्रक्रिया द्वारा बंद करने की आवश्यकता होती है। रोगग्रस्त मस्तिष्क में, PHLDA1 एक दोहरी प्रक्रिया के माध्यम से फॉक्सओ1 के फॉस्फोरिलीकरण और निष्क्रियता को रोकता है: यह एक अपस्ट्रीम एक्टिवेटर को बाधित करता है और प्रतिस्पर्धी रूप से एक चैपरोन प्रोटीन से बंध जाता है, जिससे संभावित रूप से फॉक्सओ1 सक्रिय रहता है और सूजन संबंधी प्रतिक्रिया शुरू करने के लिए लगातार आदेश देता रहता है।
यह परीक्षण करने के लिए कि क्या यह प्रोटीन वास्तव में संज्ञानात्मक गिरावट (cognitive decline) के पीछे का असली अपराधी था, शोधकर्ताओं ने एक सटीक वायरल उपकरण का उपयोग किया ताकि बीमार चूहों के मस्तिष्क में PHLDA1 के उत्पादन को कम किया जा सके। उन्होंने मस्तिष्क के एक विशिष्ट क्षेत्र को लक्षित किया जिसे हिप्पोकैम्पस कहा जाता है, जो नई यादें बनाने के लिए आवश्यक है। उपचार के बाद, परिवर्तन चौंकाने वाले थे। जिन चूहों में PHLA1 का स्तर कम किया गया था, उनमें सीखने और याद रखने की क्षमता में नाटकीय सुधार देखा गया। एक वॉटर मेज़ टेस्ट (water maze test) में, जहाँ चूहों को बचने के लिए एक छिपे हुए प्लेटफॉर्म को खोजना होता है, उपचारित चूहों ने बिना उपचार वाले बीमार चूहों की तुलना में बहुत तेज़ी से रास्ता खोज लिया, और लगभग स्वस्थ नियंत्रण समूह के समान प्रदर्शन किया। उन्हें याद था कि प्लेटफॉर्म कहाँ था, और वे सीधे लक्ष्य क्षेत्र की ओर तैरे, जबकि बिना उपचार वाले चूहे बिना किसी दिशा के भटकते रहे।
जीव विज्ञान की गहराई में उतरते हुए, शोधकर्ताओं ने देखा कि यह व्यवहारिक सुधार कोशिकीय स्तर पर व्यवस्था की बहाली द्वारा समर्थित था। बिना उपचार वाले चूहों में, मस्तिष्क के ऊतकों में गंभीर संकट के लक्षण दिखे, जहाँ न्यूरॉन्स सिकुड़ रहे थे और मर रहे थे, जबकि प्रतिरक्षा कोशिकाएं सूजी हुई और अराजक थीं। उपचारित चूहों में, न्यूरॉन्स अधिक स्वस्थ और व्यवस्थित दिखे, और प्रतिरक्षा कोशिकाएं एक शांत, विश्राम अवस्था में लौट आईं। सूजन पैदा करने वाले रसायनों की वह बाढ़, जो आमतौर पर मस्तिष्क के ऊतकों को नुकसान पहुँचाती है, कम हो गई थी। इसके अलावा, उपचार ने विषाक्त एमाइलॉयड-बीटा प्लाक के संचय को भी कम कर दिया जो इस बीमारी की पहचान है। शोधकर्ताओं ने पाया कि PHLDA1 को कम करके, उन्होंने मस्तिष्क की प्राकृतिक नियामक प्रणालियों को फिर से काम करने दिया, जिससे सूजन संबंधी संकेतों को बंद करने और विषाक्त प्रोटीन के भार को कम करने में मदद मिली।
अध्ययन घटनाओं की एक स्पष्ट श्रृंखला का सुझाव देता है: PHLDA1 का उच्च स्तर मस्तिष्क की एक विशिष्ट सूजन संबंधी नियामक को शांत करने की क्षमता को रोकता है, जिससे एक अनियंत्रित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया होती है जो न्यूरॉन्स को नुकसान पहुँचाती है और याददाश्त के नुकसान को बदतर बनाती है। PHLDA1 को कम करने में हस्तक्षेप करके, शोधकर्ता इस श्रृंखला को तोड़ने में सक्षम रहे, जो इस बीमारी के इलाज के बारे में एक नया दृष्टिकोण प्रदान करता है। हालाँकि यह कार्य चूहों पर किया गया था और यह अभी तक यह सिद्ध नहीं करता है कि वही तंत्र मनुष्यों में भी काम करता है, फिर भी यह भविष्य के उपचारों के लिए एक सम्मोहक नया लक्ष्य प्रदान करता है। निष्कर्ष बताते हैं कि इस विशिष्ट प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित करने से मस्तिष्क की प्रतिरक्षा प्रणाली को शांत करने में मदद मिल सकती है, जिससे संभावित रूप से अल्जाइमर की प्रगति को धीमा किया जा सकता है और मन को लंबे समय तक सुरक्षित रखा जा सकता है। एक माउस मॉडल से मानव उपचार तक का रास्ता लंबा है, लेकिन यह शोध इलाज की खोज में एक नया मार्ग आलोकित करता है।
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