Mechanistic study of PHLDA1 in cognitive dysfunction of Alzheimer’s disease model mice via FoxO1‑mediated neuroinflammation
这项研究表明，在阿尔茨海默病模型小鼠中，PHLDA1 的升高通过抑制 AKT 并螯合 14-3-3 以促进 FoxO1 核滞留和 TLR4 介导的炎症信号传导，从而驱动认知功能障碍和神经炎症，而这一病理过程可通过海马体 PHLDA1 敲低得以逆转。
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阿尔茨海默病是一种缓慢侵蚀记忆和思考能力的疾病，让数百万家庭在寻找答案。虽然科学家早已知道，被称为β-淀粉样蛋白的有毒蛋白质团块会在受影响者的脑部堆积，但他们也发现，大脑自身的免疫系统在这一悲剧中起到了关键作用。这个由被称为小胶质细胞的微小细胞组成的免疫系统，旨在清理碎片并保护大脑。然而，在阿尔茨海默病中，这些细胞往往变得过度活跃，释放出大量的炎症化学物质，不仅没有起到保护作用，反而破坏了健康的神经元。这形成了一个恶性循环：炎症加剧了疾病，而疾病又进一步引发了炎症。多年来，研究人员一直在寻找能够开启和关闭这种免疫反应的具体开关，希望能找到一种方法，在不完全关闭大脑防御机制的情况下平息这场风暴。
中国的一个研究小组最近鉴定出了这样一个开关，一种被称为 PHLDA1 的蛋白质，它在患有阿尔茨海默病的小鼠大脑中似乎一直处于“开启”状态。在一项最近发表的研究中，科学家发现，与健康小鼠相比，这种蛋白质在患病模型小鼠的大脑中含量要多得多。他们将其位置追踪到了两个关键区域：神经元（即大脑的通信细胞）和小胶质细胞（即免疫哨兵）。通过仔细观察这些细胞如何相互作用，研究团队发现 PHLDA1 似乎抑制了某个关键安全机制的关闭信号。通常，一种名为 FoxO1 的蛋白质有助于调节炎症，但它需要通过一种称为磷酸化的过程被关闭，以防止其造成麻烦。在患病的大脑中，PHLDA1 似乎通过双重机制抑制了 FoxO1 的磷酸化和失活：它抑制了一个上游激活因子，并竞争性地结合一种伴侣蛋白，这可能导致 FoxO1 保持活跃，并不断发出启动炎症反应的指令。
为了测试这种蛋白质是否真的是认知能力下降的罪魁祸首，研究人员使用了一种精确的病毒工具，降低了患病小鼠大脑中 PHLDA1 的产生。他们针对的是大脑中被称为海马体的特定区域，该区域对于形成新记忆至关重要。治疗后，变化是显著的。降低了 PHLA1 水平的小鼠在学习和记忆能力方面表现出显著改善。在水迷宫实验中（小鼠必须找到一个隐藏的平台以逃脱），经过治疗的小鼠比未治疗的患病小鼠找路快得多，表现得几乎与健康对照组一样好。它们记得平台的位置，直接游向目标区域，而未治疗的小鼠则漫无目的地游荡。
通过更深入地挖掘生物学机制，研究人员看到，这种行为上的改善得到了细胞层面秩序恢复的支持。在未治疗的小鼠中，脑组织显示出严重的应激迹象，神经元萎缩并死亡，而免疫细胞则显得肿胀且混乱。在经过治疗的小鼠中，神经元看起来更健康、更有序，免疫细胞也恢复到了平静、休息的状态。通常会破坏脑组织的炎症化学物质泛滥现象已经消退。此外，治疗还减少了作为该疾病标志性的有毒 β-淀粉样蛋白斑块的堆积。研究人员发现，通过降低 PHLDA1，他们使大脑的自然调节系统能够重新工作，从而关闭了炎症信号并减少了有毒蛋白质的负荷。
该研究提出了一个清晰的事件链：高水平的 PHLDA1 似乎阻碍了大脑关闭特定炎症调节因子的能力，导致了失控的免疫反应，进而破坏神经元并加剧记忆丧失。通过干预以降低 PHLDA1，研究人员能够打破这一链条，为治疗这种疾病提供了新的视角。虽然这项工作是在小鼠身上进行的，尚未证明同样的机制在人类身上也有效，但它为未来的疗法提供了一个引人注目的新靶点。研究结果表明，专注于这种特定的蛋白质可以帮助平息大脑的免疫系统，从而有可能减缓阿尔茨海默病的进展并延长思维功能的维持时间。从小鼠模型到人类治疗的道路很长，但这项研究为寻找治愈方法照亮了一条新的路径。
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