Integrated XGBoost-Based Virtual Screening and Molecular Dynamics Simulation for the Identification of Potential CCR5 Antagonists

ह्यूमन इम्यूनोडेफिशिएंसी वायरस, या एचआईवी (HIV), एक निरंतर वैश्विक स्वास्थ्य चुनौती बना हुआ है, जिसके लिए वायरस को मानव कोशिकाओं को संक्रमित करने से रोकने के नए तरीकों की निरंतर खोज की आवश्यकता है। यह वायरस अपने आप कोशिकाओं में प्रवेश नहीं करता है; इसे दरवाजे को खोलने के लिए विशिष्ट चाबियों के एक सेट की आवश्यकता होती है। सबसे महत्वपूर्ण चाबियों में से एक प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सतह पर एक प्रोटीन है जिसे CCR5 रिसेप्टर कहा जाता है। जब वायरस इस रिसेप्टर से जुड़ता है, तो वह प्रवेश पाने में सफल हो जाता है और अपनी प्रतिकृति (रेप्लिकेशन) बनाना शुरू कर देता है। वैज्ञानिक लंबे समय से जानते हैं कि इस रिसेप्टर को ब्लॉक करना संक्रमण को रोक सकता है, और मारावीरोक (Maraviroc) नामक एक दवा विशेष रूप से यही करने के लिए विकसित की गई थी। हालांकि, कई उपचारों की तरह, वायरस अंततः इस अवरोध को दरकिनार करना सीख सकता है, और यह दवा एचआईवी के हर स्ट्रेन (प्रजाति) के लिए काम नहीं करती है। यह वास्तविकता शोधकर्ताओं को नए, अधिक शक्तिशाली ब्लॉकर्स खोजने के लिए प्रेरित करती है जो वायरस को मात दे सकें और प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सुरक्षित रख सकें।

प्रयोगशाला में हजारों रसायनों का वर्षों तक परीक्षण किए बिना इन नए ब्लॉकर्स को खोजने के लिए, भारत के काकाटिया विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने कंप्यूटर की शक्ति का रुख किया। उन्होंने दो शक्तिशाली दृष्टिकोणों को मिलाया: मशीन लर्निंग, जो डेटा से पैटर्न सीखने वाला कृत्रिम बुद्धिमत्ता (आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस) का एक प्रकार है, और मॉलिक्यूलर सिमुलेशन, जो अणुओं के हिलने-डुलने और आपस में जुड़ने के तरीके को दिखाने वाली एक हाई-स्पीड मूवी की तरह कार्य करता है। उनका लक्ष्य खाद्य-व्युत्पन्न रसायनों के एक विशाल पुस्तकालय की छंटनी करना था ताकि कुछ ऐसे आशाजनक उम्मीदवारों को खोजा जा सके जो CCR5 रिसेप्टर से मजबूती से जुड़ सकें और उसे बंद कर सकें। ज्ञात सक्रिय और निष्क्रिय दवाओं पर प्रशिक्षित एक कंप्यूटर मॉडल का उपयोग करके, उन्होंने लगभग सत्तर हजार यौगिकों की सूची को केवल कुछ शीर्ष दावेदारों तक सीमित कर दिया, और अंततः एक ऐसे अणु की पहचान की जिसने उनके डिजिटल परीक्षणों में असाधारण क्षमता दिखाई।

शोधकर्ताओं ने अपनी खोज की शुरुआत 'फूडबी' (FooDB) नामक रासायनिक संरचनाओं के एक विशाल संग्रह से की, जिसमें भोजन में पाए जाने वाले सत्तर हजार से अधिक यौगिकों की जानकारी है। उन्होंने सबसे पहले XGBoost नामक एक मशीन लर्निंग टूल का उपयोग किया ताकि यह अनुमान लगाया जा सके कि इनमें से कौन से रसायन CCR5 रिसेप्टर को रोकने में सक्षम हो सकते हैं। इस टूल को तेरह हजार से अधिक ज्ञात रसायनों के डेटासेट पर प्रशिक्षित किया गया था, जिससे इसने यह सीखने में मदद की कि कौन से रसायन सफलतापूर्वक रिसेप्टर को ब्लॉक करते हैं और कौन से नहीं। जब टीम ने इस प्रशिक्षित मॉडल में खाद्य डेटाबेस डाला, तो कंप्यूटर ने दस हजार से अधिक यौगिकों को संभावित रूप से सक्रिय के रूप में चिह्नित किया। सूची को प्रबंधनीय बनाने के लिए, उन्होंने दो हजार सबसे संभावित उम्मीदवारों पर ध्यान केंद्रित किया और दवा की सुरक्षा और अवशोषण के मानक नियमों के विरुद्ध उनकी जांच की। 'ड्रग-लाइकनेस' (दवा जैसा गुण) के लिए फ़िल्टर करने की इस प्रक्रिया ने यह सुनिश्चित किया कि रसायन इतने छोटे हों और उनमें सही रासायनिक संतुलन हो कि यदि उन्हें गोली के रूप में लिया जाए तो वे मानव शरीर द्वारा अवशोषित किए जा सकें।

इस प्रारंभिक स्क्रीनिंग के बाद, टीम ने मानव शरीर के भीतर रसायनों के व्यवहार की भविष्यवाणी करने के लिए जांच की दूसरी परत लागू की। उन्होंने विषाक्तता के संकेतों की तलाश की, जैसे कि कैंसर पैदा करने या हृदय को नुकसान पहुँचाने की क्षमता, और यह भी जांचा कि शरीर उन्हें कितनी अच्छी तरह अवशोषित और संसाधित करेगा। इन सभी सुरक्षा और अवशोषण बाधाओं को केवल ग्यारह यौगिकों ने ही पार किया। इन ग्यारह यौगिकों को 'मॉलिक्यूलर डॉकिंग' नामक एक विस्तृत कंप्यूटर सिमुलेशन के अधीन किया गया। इस चरण में, शोधकर्ताओं ने प्रत्येक रसायन को CCR5 रिसेप्टर के डिजिटल मॉडल में रखा ताकि यह देखा जा सके कि वे कितनी अच्छी तरह फिट होते हैं। उन्होंने वर्तमान मानक दवा मारावीरोक के साथ परिणामों की तुलना की। एक यौगिक, जिसकी पहचान FDB020301 के रूप में की गई, तुरंत अलग दिखा। यह नकारात्मक ग्यारह दशमलव चार किलोकैलोरी प्रति मोल की बाइंडिंग ऊर्जा के साथ रिसेप्टर में फिट हुआ, जो यह मापने का एक तरीका है कि वे कितनी मजबूती से आपस में चिपके रहते हैं। यह स्कोर मारावीरोक के नकारात्मक दस दशमलव पांच के स्कोर से अधिक था, जो यह सुझाव देता है कि FDB020301 अधिक सुरक्षित रूप से पकड़ बना सकता है।

यह सुनिश्चित करने के लिए कि यह सटीक फिट केवल एक संयोग मात्र नहीं बल्कि एक स्थिर वास्तविकता है, शोधकर्ताओं ने दस-नैनोसेकंड का मॉलिक्यूलर डायनेमिक्स सिमुलेशन चलाया। यह एक कंप्यूटर प्रयोग है जो यह देखता है कि दवा और रिसेप्टर समय के साथ कैसे चलते हैं और परस्पर क्रिया करते हैं, जिसमें परमाणुओं की निरंतर हलचल और पानी के अणुओं की उपस्थिति को भी ध्यान में रखा जाता है। सिमुलेशन ने दिखाया कि पूरा रन (प्रक्रिया) के दौरान जटिल संरचना स्थिर रही। रिसेप्टर ने अपना आकार नहीं खोया, और दवा मजबूती से अपनी जगह पर बनी रही, जिससे TYR37 और GLN280 जैसे अमीनो एसिड वाले रिसेप्टर के विशिष्ट हिस्सों के साथ हाइड्रोजन बॉन्ड और अन्य इंटरैक्शन बने। शोधकर्ताओं ने दवा को रिसेप्टर से दूर खींचने के लिए आवश्यक ऊर्जा की भी गणना की, जिससे उन्हें नकारात्मक पैंतीस दशमलव उन्नीस किलोकैलोरी प्रति मोल का मान प्राप्त हुआ, जिसने इस बात की पुष्टि की कि बंधन मजबूत और ऊर्जावान रूप से अनुकूल था।

अध्ययन यह निष्कर्ष निकालता है कि FDB020301 एचआईवी उपचार के लिए एक अत्यधिक आशाजनक उम्मीदवार है, लेकिन शोधकर्ता सावधानी बरतते हुए यह भी नोट करते हैं कि ये परिणाम केवल कंप्यूटर के भीतर मौजूद हैं। इस अणु का अभी तक जीवित कोशिका या मानव शरीर में परीक्षण नहीं किया गया है। हालांकि डिजिटल साक्ष्य बताते हैं कि यह एक मजबूत ब्लॉकर है जिसमें सुरक्षा प्रोफाइल भी अच्छे हैं, लेकिन अगले चरणों के लिए वास्तविक प्रयोगशाला प्रयोगों की आवश्यकता है ताकि यह सिद्ध किया जा सके कि यह वास्तविक दुनिया में वायरस के विरुद्ध काम करता है। तब तक, यह कार्य इस बात का एक शक्तिशाली प्रदर्शन है कि कैसे आधुनिक कंप्यूटिंग वैज्ञानिकों को नई संभावनाओं की ओर निर्देशित कर सकती है, जो रासायनिक डेटा के विशाल समुद्र को भविष्य की चिकित्सा सफलताओं के लिए एक एकल, केंद्रित लक्ष्य में बदल देती है।