Integrated XGBoost-Based Virtual Screening and Molecular Dynamics Simulation for the Identification of Potential CCR5 Antagonists

Het menselijk immuundeficiëntievirus, of HIV, blijft een hardnekkige wereldwijde gezondheidsuitdaging die een constante zoektocht vereist naar nieuwe manieren om het virus te stoppen bij het infecteren van menselijke cellen. Het virus dringt niet uit zichzelf cellen binnen; het heeft een specifieke set sleutels nodig om de deur te openen. Een van de belangrijkste sleutels is een eiwit op het oppervlak van immuuncellen genaamd de CCR5-receptor. Wanneer het virus zich aan deze receptor hecht, krijgt het toegang en begint het te repliceren. Wetenschappers weten al lang dat het blokkeren van deze receptor de infectie kan stoppen, en een medicijn genaamd Maraviroc is ontwikkeld om precies dat te doen. Echter, net als bij veel behandelingen, kan het virus uiteindelijk leren om deze blokkade te omzeilen, en het medicijn werkt niet voor elke stam van HIV. Deze realiteit drijft onderzoekers ertoe om op zoek te gaan naar nieuwe, sterkere blokkers die het virus te slim af kunnen zijn en immuuncellen veilig kunnen houden.

Om deze nieuwe blokkers te vinden zonder jarenlang duizenden chemicaliën in een laboratorium te testen, heeft een team onderzoekers aan de Kakatiya Universiteit in India de kracht van computers benut. Ze combineerden twee krachtige benaderingen: machine learning, een vorm van kunstmatige intelligentie die patronen leert van gegevens, en moleculaire simulatie, wat fungeert als een hogesnelheidsfilm die laat zien hoe moleculen bewegen en aan elkaar plakken. Hun doel was om een enorme bibliotheek van uit voedsel afgeleide chemicaliën te doorzoeken om een paar veelbelovende kandidaten te vinden die zich stevig aan de CCR5-receptor zouden kunnen binden en deze kunnen uitschakelen. Door een computermodel te gebruiken dat getraind is op bekende actieve en inactieve medicijnen, brachten ze een lijst van bijna zeventig duizend verbindingen terug tot slechts een handvol topkandidaten, waarbij ze uiteindelijk één molecuul identificeerden dat uitzonderlijk veelbelovend was in hun digitale tests.

De onderzoekers begonnen hun zoektocht met een enorme collectie chemische structuren bekend als FooDB, die informatie bevat over meer dan zeventig duizend verbindingen gevonden in voedsel. Ze gebruikten eerst een machine learning-tool genaamd XGBoost om te voorspellen welke van deze chemicaliën in staat zouden kunnen zijn om de CCR5-receptor te stoppen. Deze tool was getraind op een dataset van meer dan dertienduizend bekende chemicaliën, waarbij het leerde om onderscheid te maken tussen degenen die de receptor succesvol blokkeerden en degenen die dat niet deden. Wanneer het team de voedingsdatabase in dit getrainde model invoerde, markeerde de computer meer dan tienduizend verbindingen als potentieel actief. Om de lijst hanteerbaar te maken, richtten ze zich op de tweeduizend meest waarschijnlijke kandidaten en controleerden deze op standaardregels voor medicijnveiligheid en absorptie. Dit proces, bekend als het filteren op medicijnwaardigheid (drug-likeness), zorgde ervoor dat de chemicaliën klein genoeg waren en over de juiste chemische balans beschikten om door het menselijk lichaam te worden opgenomen als ze als pil worden ingenomen.

Na deze initiële screening pasten de onderzoekers een tweede laag van controles toe om te voorspellen hoe de chemicaliën zich in het menselijk lichaam zouden gedragen. Ze zoch even naar tekenen van toxiciteit, zoals het potentieel om kanker te veroorzaken of het hart te beschadigen, en controleerden hoe goed het lichaam ze zou absorberen en verwerken. Slechts elf verbindingen slaagden voor al deze veiligheids- en absorptiedrempels. Deze elf werden vervolgens onderworpen aan een gedetailleerde computersimulatie genaamd moleculaire docking. In deze stap plaatsten de onderzoekers elk van de elf chemicaliën in een digitaal model van de CCR5-receptor om te zien hoe goed ze pasten. Ze vergeleken de resultaten met Maraviroc, de huidige standaardmedicatie. Eén verbinding, geïdentificeerd als FDB020301, viel direct op. Het paste in de receptor met een bindingsenergie van negatief elf punt vier kilocalorie per mol, een maatstaf voor hoe stevig de twee aan elkaar plakken. Deze score was sterker dan die van Maraviroc, dat een score van negatief tien punt vijf had, wat suggereert dat FDB020301 er mogelijk steviger aan vast blijft zitten.

Om er zeker van te zijn dat deze nauwe aansluiting niet slechts een toevallige momentopname was maar een stabiele realiteit, voerden de onderzoekers een tien-nanoseconde moleculaire dynamica-simulatie uit. Dit is een computerexperiment dat observeert hoe het medicijn en de receptor bewegen en interageren over een bepaalde tijd, rekening houdend met het constante trillen van atomen en de aanwezigheid van watermoleculen. De simulatie toonde aan dat het complex gedurende de gehele run stabiel bleef. De receptor verloor zijn vorm niet, en het medicijn bleef stevig op zijn plaats, waarbij het waterstofbruggen en andere interacties vormde met specifieke delen van de receptor, zoals aminozuren genaamd TYR37 en GLN280. De onderzoekers berekenden ook de energie die nodig is om het medicijn van de receptor weg te trekken, waarbij ze een waarde vonden van negatief vijfendertig punt negentien kilocalorie per mol, wat verder bevestigde dat de binding sterk en energetisch gunstig was.

De studie concludeert dat FDB020301 een zeer veelbelovende kandidaat is voor een nieuwe HIV-behandeling, maar de onderzoekers merken voorzichtig op dat deze resultaten alleen binnen de computer bestaan. Het molecuul is nog niet getest in een levende cel of een menselijk lichaam. Hoewel het digitale bewijs suggereert dat het een sterke blokker is met een goed veiligheidsprofiel, vereisen de volgende stappen daadwerkelijke laboratoriumexperimenten om te bewijzen dat het werkt tegen het virus in de echte wereld. Tot die tijd dient dit werk als een krachtig demonstratie van hoe moderne computing wetenschappers kan leiden naar nieuwe mogelijkheden, door een enorme zee van chemische gegevens om te zetten in één enkel, gefocust doelwit voor toekomstige medische doorbraken.