rAAV‑mediated Hsp70 gene delivery alleviates FUS‑associated ALS‑like pathology
यह अध्ययन प्रदर्शित करता है कि AAV-मध्यस्थता वाली Hsp70 जीन की डिलीवरी, FUS-जुड़े ALS के एक ट्रांसजेनिक माउस मॉडल में उत्तरजीविता को महत्वपूर्ण रूप से बढ़ाती है और लक्षणात्मक प्रगति को विलंबित करती है, जो एक रोग-संशोधक चिकित्सीय रणनीति के रूप में इसकी क्षमता को रेखांकित करती है।
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मानव मस्तिष्क अपनी कोशिकाओं को स्वस्थ रखने के लिए एक नाजुक आंतरिक संतुलन पर निर्भर करता है। प्रोटीन, जो हर कोशिका के निर्माण और संचालन करने वाली नन्ही मशीनें हैं, उन्हें सही ढंग से कार्य करने के लिए सटीक आकृतियों में मुड़ना (fold) आवश्यक होता है। जब ये प्रोटीन गलत तरीके से मुड़ते हैं या चिपचिपे द्रव्यमान के रूप में आपस में गुंथ जाते हैं, तो वे कोशिका को विषाक्त कर सकते हैं, जिससे तंत्रिका तंत्र का धीरे-धीरे क्षय होने लगता है। प्रोटीन के गुच्छे बनने की यह प्रक्रिया कई विनाशकारी रोगों का एक प्रमुख लक्षण है, जिसमें एमयोट्रॉफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ALS) भी शामिल है। ALS के कुछ रूपों में, FUS नामक एक विशिष्ट प्रोटीन विषाक्त हो जाता है, जो ऐसे समुच्चय (aggregates) बनाता है जो मोटर न्यूरॉन्स (वे तंत्रिका कोशिकाएं जो मांसपेशियों को हिलने-डुलने का निर्देश देती हैं) के जीवन में व्यवधान डालते हैं। वर्तमान में, इन स्थितियों के उपचार मुख्य रूप से लक्षणों का प्रबंधन करते हैं, न कि अंतर्निहित कारण को रोकते हैं। वैज्ञानिकों ने लंबे समय से संदेह जताया है कि शरीर की प्राकृतिक सफाई टीम—हीट शॉक प्रोटीन के रूप में ज्ञात अणु, जो क्षतिग्रस्त प्रोटीनों को फिर से मोड़ने में मदद करते हैं—को बढ़ावा देने से इन जहरीले गुच्छों को साफ करने और मस्तिष्क की रक्षा करने का एक तरीका मिल सकता है।
शोधकर्ताओं की एक टीम ने हाल ही में एक जीवित मॉडल में इस विचार का परीक्षण किया। उन्होंने हीट शॉक प्रोटीन के एक विशिष्ट प्रकार, Hsp70 पर ध्यान केंद्रित किया, जो एक कोशिकीय मरम्मतकर्मी (repairman) की तरह कार्य करता है, जिससे गलत तरीके से मुड़े हुए प्रोटीनों को सुलझाने और उन्हें घातक समुच्चय बनाने से रोकने में मदद मिलती है। इस मरम्मत प्रोटीन को सीधे मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी में पहुँचाने के लिए, वैज्ञानिकों ने एक संशोधित वायरस का उपयोग किया, जिसे एडेनो-एसोसिएटेड वायरस (adeno-associated virus) के रूप में जाना जाता है, जो मनुष्यों के लिए हानिरहित है लेकिन कोशिकाओं में आनुवंशिक निर्देश ले जाने में उत्कृष्ट है। उन्होंने इस वायरस को Hsp70 के जीन को ले जाने के लिए इंजीनियर किया और इसे उन चूहों की रक्तधारा में इंजेक्ट किया जो आनुवंशिक रूप से एक ALS जैसी स्थिति के लिए प्रोग्राम किए गए थे, जो विषाक्त FUS प्रोटीन के कारण होती है। लक्ष्य यह देखना था कि क्या तंत्रिका तंत्र में इस मरम्मत प्रोटीन की भरमार करने से रोग की प्रगति को धीमा किया जा सकता है और जानवरों के जीवन को बढ़ाया जा सकता है।
परिणामों ने दिखाया कि उपचार ने काम किया, लेकिन केवल तभी जब इसे पर्याप्त मात्रा में दिया गया। शोधकर्ताओं ने बीमार चूहों को तीन समूहों में विभाजित किया: एक समूह को कोई उपचार नहीं मिला, एक को वायरस की कम खुराक मिली, और एक को उच्च खुराक मिली। उच्च खुराक प्राप्त करने वाले चूहे बिना उपचार वाले चूहों की तुलना में काफी अधिक समय तक जीवित रहे। औसतन, उपचारित चूहे लगभग 172 दिनों तक जीवित रहे, जबकि बिना उपचार वाले चूहे लगभग 140 दिनों तक जीवित रहे। अधिक महत्वपूर्ण बात यह है कि मध्य जीवन अवधि (median survival time)—वह बिंदु जिस पर समूह का आधा हिस्सा मर चुका था—कंट्रोल ग्रुप के 128 दिनों से बढ़कर हाई-डोज़ ग्रुप में 170.5 दिन हो गई। यह जीवनकाल में एक महत्वपूर्ण वृद्धि है, जो मध्य जीवन अवधि में लगभग एक-तिहाई की वृद्धि है। वायरस की कम खुराक ने लंबी आयु की ओर एक समान रुझान दिखाया, लेकिन प्रभाव सांख्यिकीय रूप से निश्चित होने के लिए पर्याप्त मजबूत नहीं था।
अध्ययन से पता चला कि अतिरिक्त समय रोग की शुरुआत में देरी करके प्राप्त नहीं किया गया था। सभी समूहों के चूहे लगभग एक ही उम्र में कमजोरी जैसे लक्षण, जैसे लंगड़ाना या पिछले पैरों को हिलाने में कठिनाई, दिखाने लगे। इसके बजाय, उपचार ने एक बार लक्षण दिखने के बाद रोग के बढ़ने की गति को धीमा कर दिया। उच्च खुराक प्राप्त करने वाले चूहे कमजोरी और पक्षाघात (paralysis) के शुरुआती चरणों में अधिक समय बिताते थे, इससे पहले कि वे अंतिम, घातक चरण तक पहुँचें। उन्होंने बीमारी के बढ़ने के साथ वजन भी धीरे-धीरे कम किया, जिससे पता चलता है कि उनके शरीर समग्र स्वास्थ्य को लंबे समय तक बनाए रखने में बेहतर सक्षम थे। शोधकर्ताओं ने पुष्टि की कि वायरस ने सफलतापूर्वक रीढ़ की हड्डी तक आनुवंशिक निर्देश पहुँचाए और वहां की कोशिकाओं ने Hsp7စွာ Hsp70 प्रोटीन का उत्पादन करना शुरू कर दिया। यह प्रोटीन विशेष रूप से तंत्रिका कोशिकाओं के भीतर पाया गया, न कि आसपास की सहायक कोशिकाओं में, जो यह दर्शाता है कि मरम्मत प्रक्रिया ठीक वहीं हो रही थी जहाँ इसकी सबसे अधिक आवश्यकता थी।
हालांकि उपचार ने जीवन विस्तार किया और गिरावट को धीमा किया, लेकिन इसने चूहों की हिलने-डुलने की क्षमता को पूरी तरह से बहाल नहीं किया। पकड़ की ताकत (grip strength) और संतुलन के परीक्षणों ने दिखाया कि उपचारित चूहों ने भी समय के साथ कार्यक्षमता खो दी, ठीक वैसे ही जैसे बिना उपचार वाले चूहों ने, हालांकि उच्च-खुराक वाले समूह में गिरावट थोड़ी देर से शुरू हुई। यह सुझाव देता है कि यह चिकित्सा पहले से हुए नुकसान को ठीक करने के बजाय तंत्रिका कोशिकाओं के जीवन को संरक्षित करने में बेहतर है। शोधकर्ताओं ने स्वस्थ चूहों, जिनमें बीमारी नहीं थी, को वायरस देकर सुरक्षा की भी जांच की। इन स्वस्थ जानवरों में बीमारी या वजन घटने के कोई लक्षण नहीं दिखे, जो यह दर्शाता कि उपचार स्वयं अच्छी तरह से सहन किया गया और इससे कोई विषाक्त दुष्प्रभाव नहीं हुआ। निष्कर्ष बताते हैं कि सीधे तंत्रिका तंत्र में Hsp70 की निरंतर आपूर्ति प्रदान करना एक रोग-संशोधक रणनीति (disease-modifying strategy) के रूप में कार्य कर सकता है, जो प्रोटीन गुच्छे बनने की जहरीली प्रक्रिया को धीमा करता है और शरीर को कार्य करने के लिए अधिक समय देता है, भले ही यह एक बार शुरू होने के बाद क्षति को पूरी तरह से उलट न सके।
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