rAAV‑mediated Hsp70 gene delivery alleviates FUS‑associated ALS‑like pathology
这项研究表明，通过 AAV 介导递送 Hsp70 基因能显著延长 FUS 相关 ALS 转基因小鼠模型的生存期并延迟症状进展，凸显了其作为一种疾病修饰治疗策略的潜力。
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人类大脑依赖一种微妙的内部平衡来保持细胞健康。蛋白质是构建和运行每个细胞的微型机器，它们必须折叠成精确的形状才能正常工作。当这些蛋白质发生错误折叠或聚集成粘性的团块时，它们会毒害细胞，导致神经系统的缓慢崩溃。这种蛋白质聚集成团的过程是几种毁灭性疾病的特征，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）。在某些类型的 ALS 中，一种被称为 FUS 的特定蛋白质会变得具有毒性，形成聚集体，从而破坏负责向肌肉传递运动指令的运动神经元（即神经细胞）的生命。目前，针对这些疾病的治疗主要是在管理症状，而不是阻止其根本原因。科学家们长期以来一直怀疑，增强人体天然的“清理小组”——被称为热休克蛋白（heat shock proteins）的分子，它们有助于重新折叠受损的蛋白质——或许可以提供一种清除这些有毒团块并保护大脑的方法。
一个研究小组最近在一种疾病活体模型中测试了这个想法。他们专注于一种特定类型的热休克蛋白，称为 Hsp70，它就像是一个细胞修理工，帮助解开错误折叠的蛋白质，并防止它们形成致命的聚集体。为了将这种修复蛋白直接输送到大脑和脊髓，科学家们使用了一种经过改造的病毒，即腺相关病毒（adeno-associated virus），这种病毒对人类无害，但非常擅长将遗传指令载入细胞。他们设计了这种病毒以携带 Hsp70 的基因，并将其注入了在遗传程序上会产生由有毒 FUS 蛋白引起的类 ALS 病症的小鼠体内。目标是观察通过向神经系统大量投放这种修复蛋白，是否可以减缓疾病的进展并延长动物的寿命。
结果显示，该疗法有效，但前提是必须以足够大的剂量进行输送。研究人员将患病小鼠分为三组：一组未接受治疗，一组接受了低剂量的病毒，另一组接受了高剂量的病毒。接受高剂量治疗的小鼠比未治疗的小鼠寿命明显更长。平均而言，接受治疗的小鼠存活了约 172 天，而未治疗的小鼠存活了约 140 天。更重要的是，中位生存时间——即一半群体死亡时的那个时间点——从对照组的 128 天增加到了高剂量组的 170.5 天。这代表了寿命的显著延长，大约是中位寿命增加了三分之一。低剂量组的病毒显示出类似的延长寿命的趋势，但其效果还不足以在统计学上达到确定性。
研究表明，增加的时间并不是通过延迟疾病的开始获得的。所有组别的小鼠都在大约相同的年龄开始出现虚弱迹象，例如跛行或后肢活动困难。相反，该疗法减缓了症状出现后疾病进展的速度。接受高剂量组的小鼠在进入最终致命阶段之前，在虚弱和瘫痪的早期阶段停留了更长时间。随着疾病的进展，它们体重下降的速度也较慢，这表明它们的身体在更长一段时间内能够更好地维持整体健康。研究人员确认，该病毒成功地将遗传指令传递到了脊髓，并且那里的细胞开始产生 Hsp70 蛋白。这种蛋白质被发现特异性地存在于神经细胞内，而非周围的支持细胞中，这表明修复机制恰好发生在最需要的地方。
虽然该疗法延长了寿命并减缓了衰退，但它并未完全恢复小鼠的运动能力。握力和平衡能力的测试显示，接受治疗的小鼠随着时间的推移仍会丧失功能，与未治疗的小鼠相似，尽管高剂量组的衰退可能开始得稍晚一些。这表明该疗法更擅长保护神经细胞的生命，而非修复已经发生的损伤。研究人员还通过给没有疾病的健康小鼠注射该病毒来检查安全性。这些健康的动物没有表现出任何疾病或体重减轻的迹象，表明该治疗本身耐受性良好，且不会产生毒副作用。研究结果表明，将稳定的 Hspely Hsp70 供应直接输送到神经系统中，可以作为一种改变疾病进程的策略，减缓蛋白质聚集成团的有毒级联反应，并为身体争取更多运作时间，即使一旦损伤开始，它也无法完全逆转损伤。
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