CD38 Drives Cellular Senescence and Ischemia-Reperfusion Injury in Donor Lungs
यह अध्ययन CD38 को डोनर की उम्र बढ़ने और इस्केमिक तनाव को डोनर फेफड़ों में सेलुलर सेनेसेंस (कोशिकीय वृद्धावस्था) और इस्कीमिया-रीपरफ्यूजन इंजरी से जोड़ने वाले एक महत्वपूर्ण मध्यस्थ के रूप में पहचानता है, जो यह प्रदर्शित करता है कि इसका निषेध (इनहिबिशन) NAD⁺ के स्तर को बनाए रखता है, सूजन संबंधी क्षति को कम करता है, और ग्राफ्ट के परिणामों में सुधार करता है।
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हर साल, फेफड़ों की विफलता से जूझ रहे हजारों लोग ट्रांसप्लांट के लिए इंतजार करते हैं, जो एक जीवन रक्षक प्रक्रिया है और अंतिम चरण की बीमारी के लिए एकमात्र विकल्प बनी हुई है। फिर भी, डोनर अंगों की भारी कमी का मतलब है कि कई मरीज इंतजार के दौरान ही दम तोड़ देते हैं। समस्या केवल डोनर्स की कमी नहीं है, बल्कि 'उपयोगी' फेफड़ों की कमी है। कई संभावित अंगों को इसलिए खारिज कर दिया जाता है क्योंकि वे वृद्ध डोनर्स से आते हैं या दान की प्रक्रिया के दौरान तनाव का सामना करते हैं, जिससे वे ट्रांसप्लांट में जीवित रहने के लिए बहुत नाजुक हो जाते हैं। जब एक फेफड़े को डोनर से निकालकर प्राप्तकर्ता में रखा जाता है, तो यह एक विशिष्ट प्रकार की चोट से गुजरता है जिसे इस्केमिया-रीपरफ्यूजन इंजरी (ischemia-reperfusion injury) कहा जाता है। यह तब होता है जब सर्जरी के दौरान रक्त प्रवाह को रोक दिया जाता है और फिर अचानक बहाल कर दिया जाता है, जिससे सूजन और ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस का उछाल आता है जो नाजुक ऊतकों को नुकसान पहुंचाता है। यदि यह क्षति बहुत अधिक हो जाए, तो नया फेफड़ा कार्य करने में विफल हो जाता है, जिससे मृत्यु या दीर्घकालिक जटिलताएं होती हैं। वैज्ञानिकों को लंबे समय से संदेह था कि उम्र बढ़ने की प्रक्रिया स्वयं फेफड़ों को इस चोट के प्रति अधिक संवेदनशील बनाती है, लेकिन उम्र, तनाव और अंग की विफलता के बीच सटीक जैविक तंत्र एक रहस्य बना हुआ था।
द ओहायो स्टेट यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने अब एक प्रमुख अणु (molecule) की पहचान की है जो डोनर की उम्र, कोशिकीय तनाव और फेफड़ों की चोट के बीच एक सेतु के रूप में कार्य करता है। उन्होंने CD38 नामक एक प्रोटीन पर ध्यान केंद्रित किया, जो कोशिकाओं की सतह पर पाया जाता है और कोशिका के ऊर्जा और रासायनिक संतुलन को प्रबंधित करने में प्रमुख भूमिका निभाता है। स्वस्थ कोशिकाओं में, CD38 कैल्शियम और ऊर्जा अणुओं को विनियमित करने में मदद करता है, लेकिन जब कोशिकाएं तनाव में होती हैं—जैसे कि उम्र बढ़ने की प्रक्रिया या अंग दान के दौरान होने वाले आघात के दौरान—तो CD38 अत्यधिक सक्रिय हो जाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह अति-सक्रियता एक ऐसी श्रृंखला शुरू करती है जो कोशिका के आवश्यक ऊर्जा भंडार को समाप्त कर देती है और कोशिकाओं को "सेनेसेंस" (senescence) की स्थिति में धकेल देती है। सेनेसेंस एक ऐसी जैविक स्थिति है जहाँ कोशिकाएं विभाजित होना बंद कर देती हैं और क्षतिग्रस्त हो जाती हैं, फिर भी वे मरती नहीं हैं। गायब होने के बजाय, ये सेनेसेंट कोशिकाएं हानिकारक सूजन संबंधी संकेतों को पंप करना शुरू कर देती हैं जो अपने पड़ोसियों को नुकसान पहुँचाते हैं, जिससे एक स्थानीय चोट अंग की व्यापक विफलता में बदल जाती है।
यह समझने के लिए कि वास्तविक रोगियों में यह कैसे काम करता है, टीम ने पहले मानव डोनर्स के फेफड़ों के ऊतकों का परीक्षण किया जो मृत्यु हो चुके थे। उन्होंने युवा डोनर्स के फेफड़ों की तुलना वृद्ध डोनर्स के फेफड़ों से की, और उन डोनर्स के फेफड़ों को भी देखा जिनकी मृत्यु दिल रुकने के बाद हुई थी, जो अंग के लिए अधिक तनाव वाली स्थिति है। उन्होंने पाया कि जैसे-जैसे डोनर्स की उम्र बढ़ी और बिना रक्त प्रवाह के समय में वृद्धि हुई, CD3H स्तर काफी बढ़ गया। इस प्रोटीन का उच्चतम स्तर उन वृद्ध डोनर्स के फेफड़ों में पाया गया जिन्होंने सबसे अधिक तनाव का अनुभव किया था। इन्हीं फेफड़ों में, शोधकर्ताओं ने सेल्यूलर सेनेसेंस और सूजन के उच्च स्तर के साथ-साथ ऊर्जा अणुओं की कमी भी पाई जिन्हें कोशिकाएं खुद की मरम्मत के लिए आवश्यक होती हैं। इससे यह संकेत मिला कि CD38 केवल एक दर्शक नहीं बल्कि क्षति का चालक था, जो डोनर की आयु और प्रक्रिया के तनाव को अंग की विफलता से जोड़ता था।
यह साबित करने के लिए कि CD38 वास्तव में चोट का कारण बन रहा था, शोधकर्ताओं ने चूहों का उपयोग करके प्रयोग किए। उन्होंने एक ऐसा मॉडल बनाया जहाँ उन्होंने चूहे के फेफड़े में रक्त प्रवाह को अस्थायी रूप से रोका और फिर उसे बहाल किया, जो उस चोट की नकल करता है जो मानव ट्रांसप्लांट के दौरान होती है। जिन चूहों को आनुवंशिक रूप से CD38 प्रोटीन रहित बनाया गया था, उनके फेफड़ों को बहुत कम नुकसान हुआ। इन चूहों ने बेहतर फेफड़ों की कार्यक्षमता बनाए रखी, तरल पदार्थ का जमाव कम हुआ, और सामान्य चूहों की तुलना में सूजन के कम संकेत दिखाए जिन्होंने समान चोट का सामना किया था। शोधकर्ताओं ने एक दवा का भी परीक्षण किया जो विशेष रूप से CD38 की गतिविधि को रोकती है। जब उन्होंने चोट से पहले सामान्य चूहों को यह दवा दी, तो इसने आनुवंशिक विलोपन (genetic deletion) जैसा ही सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया। फेफड़े स्वस्थ रहे, कोशिकाओं में ऊर्जा का स्तर स्थिर रहा, और हानिकारक सूजन संबंधी संकेतों को नियंत्रण में रखा गया। इसने पुष्टि की कि CD38 की गतिविधि को रोकना सीधे उस क्षति की श्रृंखला को रोकने में सक्षम है जो अंग की विफलता की ओर ले जाती है।
टीम ने फिर यह पता लगाने की कोशिश की कि क्या भोजन में पाए जाने वाले प्राकृतिक यौगिक वही परिणाम प्राप्त कर सकते हैं। उन्होंने दो पादप-आधारित अणुओं, क्वेरसेटिन (quercetin) और फिसेटिन (fisetin) का परीक्षण किया, जो सूजन-रोधी गुणों के लिए जाने जाते हैं। जब उन्होंने फेफड़ों की चोट उत्पन्न करने से पहले चूहों को इन यौगिकों से उपचारित किया, तो परिणाम आनुवंशिक और दवा-आधारित दृष्टिकोणों के समान ही थे। उपचारित चूहों के फेफड़े सुरक्षित रहे, जिसमें संरचनात्मक क्षति कम हुई और उस कोशिकीय उम्र बढ़ने के कम संकेत मिले जो आमतौर पर ऐसे आघात के बाद होता है। यह देखने के लिए कि क्या यह तंत्र फेफड़ों के भीतर रक्त वाहिकाओं पर सीधे काम करता है, उन्होंने एक डिश में मानव रक्त वाहिका कोशिकाओं को उगाया और उन्हें कम ऑक्सीजन के संपर्क में लाने के बाद सामान्य ऑक्सीजन के संपर्क में लाया। जब उन्होंने इन कोशिकाओं में, या तो आनुवंशिक उपकरणों या प्राकृतिक यौगिकों के साथ, CD38 को अवरुद्ध किया, तो वे तनाव का सामना बहुत बेहतर तरीके से कर सकीं और हानिकारक सेनेसेंट अवस्था में नहीं गईं। इसने पुख्ता सबूत दिए कि CD38 सीधे रक्त वाहिकाओं की रेखा बनाने वाली कोशिकाओं पर कार्य करता है ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि वे ट्रांसप्लांट में जीवित रहेंगी या चोट का शिकार होंगी।
निष्कर्ष बताते हैं कि CD38 एक केंद्रीय स्विच है जो डोनर की उम्र और सर्जिकल तनाव को कोशिकीय क्षति में बदल देता है। कोशिका के ऊर्जा भंडार का उपभोग करके और एक विषाक्त सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को ट्रिगर करके, यह प्रोटीन पुराने या तनावग्रस्त फेफड़ों को ट्रांसप्लांट के बाद विफल होने के लिए अधिक संवेदनशील बनाता है। अध्ययन इंगित करता है कि CD38 को लक्षित करना डोनर फेफड़ों की रक्षा करने के लिए एक शक्तिशाली नई रणनीति हो सकती है। यदि डॉक्टर अंग को तैयार करने या संरक्षित करने के समय इस प्रोटीन को अस्थायी रूप से ब्लॉक कर सकें, तो वे फेफड़ों को अधिक स्वस्थ और लचीला बना सकते हैं। यह दृष्टिकोण संभावित रूप से सर्जनों को उन वृद्ध डोनर्स या उन डोनर्स के फेफड़ों का उपयोग करने की अनुमति दे सकता है जिनकी मृत्यु दिल रुकने के बाद हुई थी, वे अंग जिन्हें वर्तमान में अक्सर खारिज कर दिया जाता है। इन विस्तारित-मानदंडों वाले फेफड़ों की गुणवत्ता को संरक्षित करके, उपलब्ध अंगों का भंडार महत्वपूर्ण रूप से बढ़ सकता है, जिससे अधिक जीवन बचाए जा सकते हैं और सूची में प्रतीक्षा कर रहे कई रोगियों को आशा दी जा सकती है। यह शोध इस ओर संकेत करता है कि ट्रांसप्लांट से पहले किसी अंग के आणविक तनाव का प्रबंधन करना प्रक्रिया का एक मानक हिस्सा बन सकता है, जिससे पहले अनुपयोगी फेफड़ों को जीवन रक्षक उपहारों में बदला जा सकता है।
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