CD38 Drives Cellular Senescence and Ischemia-Reperfusion Injury in Donor Lungs
本研究确定了 CD38 是将供体衰老与缺血应激联系至供肺细胞衰老及缺血再灌注损伤的关键介质，证明了抑制 CD38 可维持 NAD⁺ 水平、减轻炎症损伤并改善移植物结局。
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每年，成千上万肺部功能衰竭的人都在等待肺移植——这是一种对于终末期疾病而言仍是唯一选择的救命手术。然而，由于捐赠器官严重短缺，许多患者在等待过程中不幸去世。问题不仅在于捐赠者不足，更在于缺乏“可用”的肺部。许多潜在器官被弃用，是因为它们来自高龄捐赠者，或者在捐赠过程中暴露于压力之下，导致其过于脆弱而无法在移植中存活。当肺部从捐赠者体内取出并植入受体体内时，它会遭受一种被称为“缺血-再灌注损伤”的特定类型创伤。这种情况发生在手术过程中血流中断、随后又突然恢复时，会导致炎症和氧化应激的激增，从而破坏脆弱的组织。如果这种损伤过于严重，新肺将无法正常运作，导致早期死亡或长期并发症。科学家们长期以来一直怀疑，衰老过程本身会使肺部更容易受到此类损伤，但将年龄、压力与器官衰竭联系起来的具体生物学机制一直是一个谜。
俄亥俄州立大学的一个研究小组现在已经鉴定出一种关键分子，它充当了捐赠者衰老、细胞压力与肺损伤之间的桥梁。他们关注的是一种名为 CD38 的蛋白质，这种蛋白质存在于细胞表面，在管理细胞能量和化学平衡方面发挥着重要作用。在健康的细胞中，CD38 有助于调节钙离子和能量分子，但在细胞承受压力（例如在衰老过程或器官捐赠的创伤期间）时，CD38 会变得过度活跃。研究人员发现，这种过度活跃会触发一系列连锁反应，耗尽细胞的核心能量储备，并迫使细胞进入“衰老”（senescence）状态。衰老是一种生物学状态，在这种状态下，细胞停止分裂并变得受损，却拒绝死亡。这些衰老细胞并不会消失，而是开始释放有害的炎症信号，从而破坏其邻近细胞，将局部损伤演变为器官的广泛衰竭。
为了了解这在真实患者身上是如何运作的，研究团队首先检查了来自去世人类捐赠者的肺部组织。他们对比了来自年轻捐赠者与年长捐赠者的肺部，同时也观察了来自心脏停跳后死亡的捐赠者的肺部（这种情况涉及更长时间的器官压力）。他们发现，随着捐赠者年龄的增长以及无血流时间的增加，CD38 的水平显著上升。在这些肺部中，研究人员发现了最高的 CD38 蛋白水平，这些肺部来自于经历过最多压力的年长捐赠者。在这些肺部中，研究人员还发现了高水平的细胞衰老和炎症标志物，以及细胞修复所需能量分子的枯竭。这表明 CD3B 不仅仅是一个旁观者，而是一个驱动因素，它将捐赠者的年龄和手术过程中的压力与器官衰竭联系在一起。
为了证明 CD38 确实是导致损伤的原因，研究人员转而使用小鼠进行实验。他们创建了一个模型，通过暂时阻断小鼠的血流并随后恢复血流，来模拟人类移植过程中发生的损伤。在经过基因工程改造、缺失 CD38 蛋白的小鼠中，肺部受到的损伤明显减轻。与具有相同损伤的正常小鼠相比，这些小鼠保持了更好的肺功能，较少出现液体积聚，并表现出更少的炎症迹象。研究人员还测试了一种专门阻断 CD38 活性的药物。当他们在损伤发生前给正常小鼠使用这种药物时，它产生了与基因缺失相同的保护效果。肺部保持得更健康，细胞内的能量水平保持稳定，且有害的炎症信号得到了控制。这证实了停止 CD38 的活性可以直接防止导致器官衰竭的损伤级联反应。
随后，团队探讨了是否可以通过食物中发现的天然化合物来实现同样的效果。他们测试了两种具有抗炎特性的植物分子——槲皮素（quercetin）和漆黄素（fisetin）。当他们在诱发肺损伤前用这些化合物处理小鼠时，结果与基于基因和药物的方法惊人地相似。接受治疗的小鼠肺部得到了保护，显示出较少的结构性损伤以及较少的通常随此类创伤而来的细胞衰竭迹象。为了观察这一机制是否直接作用于肺内的血管，他们在培养皿中培养了人类血管细胞，并使其经历低氧环境，随后恢复正常氧水平。当他们利用基因工具或天然化合物阻断这些细胞中的 CD38 时，这些细胞在压力下的生存能力大大提高，并且没有进入有害的衰老状态。这提供了强有力的证据，证明 CD38 直接作用于血管内皮细胞，决定了它们是能在移植中存活，还是死于损伤。
研究结果表明，CD38 是一个核心开关，它将捐赠者衰老和手术压力转化为细胞损伤。通过消耗细胞的能量储备并触发有毒的炎症反应，这种蛋白质使得年长或承受压力的肺部在移植后更容易衰竭。该研究指出，针对 CD38 进行干预可以成为保护捐赠肺部的一种强有力的新策略。如果医生能够在器官准备或保存期间暂时阻断这种蛋白质，他们或许能够让肺部保持更健康、更具韧性。这种方法可能允许外科医生使用来自高龄捐赠者或心脏停跳后死亡捐赠者的肺部，而这些器官目前通常会被弃用。通过保护这些“扩展标准”肺部的质量，可用的器官库可以得到显著扩大，从而挽救更多生命，并为许多仍在等待名单上的患者带来希望。这项研究指出，未来管理器官在移植前的分子压力可能会成为一个标准化的流程，从而将曾经无法使用的肺部转化为救命的礼物。
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