A Human iPSC-Derived Neuron and Glioma Culture Model Reveals Increased Neuronal Excitability and Loss of GABAergic Inhibition
यह अध्ययन ग्लूटामेटर्जिक न्यूरॉन्स, गैबाएर्जिक न्यूरॉन्स और एस्ट्रोसाइट्स का एक मानव iPSC-व्युत्पन्न सह-संवर्धन मॉडल स्थापित करता है जो यह प्रदर्शित करता है कि कैसे ग्लियोमा कोशिकाएं हाइपरएक्सिटेबिलिटी (अति-उत्तेजना) उत्पन्न करती हैं और गैबाएर्जिक निषेध (इनहिबिशन) को बाधित करती हैं, जो ट्यूमर-प्रेरित न्यूरोनल डिसफंक्शन की जांच करने और चिकित्सीय हस्तक्षेपों का परीक्षण करने के लिए एक स्केलेबल प्लेटफॉर्म प्रदान करता है।
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मस्तिष्क एक विशाल, जटिल नेटवर्क है जहाँ अरबों कोशिकाएं विचार, गति और संवेदना को बनाए रखने के लिए आपस में संवाद करती हैं। इन कोशिकाओं के बीच, न्यूरॉन्स प्राथमिक संदेशवाहक के रूप में कार्य करते हैं, जो सूचना प्रसारित करने के लिए विद्युत संकेतों को छोड़ते हैं। इस प्रणाली को स्थिर रखने के लिए, मस्तिष्क उत्तेजना (excitation) और अवरोध (inhibition) के बीच एक नाजुक संतुलन पर निर्भर करता है, जहाँ उत्तेजना न्यूरॉन्स को सक्रिय होने के लिए प्रेरित करती है, और अवरोध उन्हें शांत करता है। जब यह संतुलन बिगड़ जाता है, तो इसका परिणाम अराजक विद्युत तूफान होता है जिसे दौरे (seizures) कहा जाता है। हाल के वर्षों में, वैज्ञानिकों ने पाया है कि मस्तिष्क के ट्यूमर, विशेष रूप से 'ग्लीओमा' नामक एक प्रकार का ट्यूमर, मस्तिष्क के भीतर निष्क्रिय रूप से नहीं बैठे रहते; वे सक्रिय रूप से आसपास के न्यूरॉन्स के साथ जुड़ जाते हैं। ये ट्यूमर स्थानीय सर्किट को हाईजैक कर सकते हैं, जिससे न्यूरॉन्स के काम करने के तरीके में बदलाव आता है और अक्सर वे खतरनाक अति-उत्तेजना की ओर झुक जाते हैं। ट्यूमर वास्तव में स्वस्थ मस्तिष्क कोशिकाओं के व्यवहार को कैसे नया रूप देता है, इसे समझना मस्तिष्क के कार्यों की रक्षा करने वाले उपचार विकसित करने के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है, फिर भी जीवित मनुष्यों में इन अंतःक्रियाओं का अध्ययन करना अविश्वसनीय रूप से कठिन साबित हुआ है।
इस अंतर को पाटने के लिए, कोलंबिया यूनिवर्सिटी इरिंग मेडिकल सेंटर और यूनिवर्सिटी ऑफ मैसाचुसेट्स चैन मेडिकल स्कूल के शोधकर्ताओं ने एक डिश में एक नया, मानव-आधारित मॉडल तैयार किया है। जानवरों के मस्तिष्क या कठिन-से-पहुंच वाले मानव ऊतकों पर निर्भर रहने के बजाय, उन्होंने मानव स्टेम कोशिकाओं का उपयोग करके एक लघु, कार्यात्मक मस्तिष्क नेटवर्क विकसित किया। इस कल्चर में दो आवश्यक प्रकार के न्यूरॉन्स शामिल हैं: उत्तेजक कोशिकाएं जो संकेत भेजती हैं और निरोधात्मक कोशिकाएं जो उन्हें दबाती हैं, साथ ही एस्ट्रोसाइट्स नामक सहायक कोशिकाएं जो नेटवर्क को परिपक्व होने में मदद करती हैं। इन सावधानीपूर्वक निर्मित वातावरण में ग्लियोमा कोशिकाओं को पेश करके, टीम ने एक नियंत्रित सेटिंग बनाई ताकि वे वास्तविक समय में देख सकें कि एक ट्यूमर स्वस्थ मानव न्यूरॉन्स के व्यवहार को कैसे बदलता है।
शोधकर्ताओं ने पहले पुष्टि की कि उनका मानव सेल कल्चर सही ढंग से काम कर रहा था। कोशिकाओं को दो महीने से अधिक समय तक उगाने के बाद, उन्होंने देखा कि न्यूरॉन्स ने कनेक्शन का एक जटिल जाल बना लिया था, जिसमें संकेत प्रसारित करने के लिए आवश्यक सूक्ष्म संरचनाएं भी मौजूद थीं। जब उन्होंने नेटवर्क का परीक्षण किया, तो इसने एक स्वस्थ मस्तिष्क सर्किट की तरह स्वतःस्फूर्त, समन्वित गतिविधि प्रदर्शित की। महत्वपूर्ण रूप से, जब उन्होंने एक ऐसे रसायन को जोड़ा जो सामान्यतः न्यूरोनल फायरिंग पर ब्रेक के रूप में कार्य करता है, तो नेटवर्क ने शांत होने की प्रतिक्रिया दी। इसने सिद्ध किया कि निरोधात्मक प्रणाली अपने निर्धारित कार्य के अनुसार काम कर रही थी, जो उत्तेजक कोशिकाओं को शांत करने में सक्षम थी।
जैसे ही ग्लियोमा कोशिकाओं को जोड़ा गया, कहानी नाटकीय रूप से बदल गई। ट्यूमर कोशिकाओं को पेश करने के एक दिन के भीतर, स्वस्थ न्यूरॉन्स बहुत अधिक बार सक्रिय होने लगे। शोधकर्ताओं ने पूरे नेटवर्क में इस गतिविधि में वृद्धि को मापा और पाया कि ट्यूमर ने केवल कुछ कोशिकाओं को गलत व्यवहार करने के लिए प्रेरित नहीं किया; बल्कि इसने पूरी प्रणाली को अति-उत्तेजना (hyper-excitability) की स्थिति में धकेल दिया। यह बढ़ी हुई गतिविधि अगले तीन दिनों तक बनी रही और यहाँ तक कि और भी मजबूत होती गई। ट्यूमर ने प्रभावी रूप से स्थानीय वातावरण को पुनर्गठित कर दिया था, जिससे न्यूरॉन्स निरंतर, अराजक फायरिंग की स्थिति की ओर बढ़ गए।
शायद सबसे आश्चर्यजनक खोज यह थी कि ट्यूमर ने मस्तिष्क के प्राकृतिक ब्रेकिंग तंत्र को कैसे बदल दिया। स्वस्थ कल्चर में, रासायनिक ब्रेक सफलतापूर्वक न्यूरॉन्स को शांत कर देता था। हालांकि, ट्यूमर वाले कल्चर में, उसी रसायन का प्रभाव विपरीत था। नेटवर्क को शांत करने के बजाय, उस ब्रेक ने न्यूरॉन्स को और भी तेजी से सक्रिय कर दिया। यह उलटफेर सुझाव देता है कि ट्यूमर ने न्यूरॉन्स की आंतरिक रसायन विज्ञान को मौलिक रूप से बदल दिया है, जिससे एक संकेत जो गतिविधि रोकने के लिए बनाया गया था, वह गतिविधि को बढ़ावा देने वाले संकेत में बदल गया। यह ऐसा है जैसे ट्यूमर ने मस्तिष्क की सुरक्षा प्रणाली का स्विच पलट दिया हो, जिससे वही तंत्र जो दौरों को रोकने के लिए बनाया गया था, उन्हें ही ट्रिगर करने लगा।
यह समझने के लिए कि ऐसा क्यों हो रहा था, वैज्ञानिकों ने एक ऐसी तकनीक का उपयोग करके व्यक्तिगत न्यूरॉन्स का अध्ययन किया जो एकल कोशिका की विद्युत गतिविधि को सुनने की अनुमति देती है। उन्होंने पाया कि ट्यूमर की उपस्थिति में उत्तेजक न्यूरॉन्स स्वाभाविक रूप से अधिक संवेदनशील हो गए थे। भले ही ये कोशिकाएं सामान्य से थोड़े अधिक नकारात्मक विद्युत अवस्था पर विश्राम कर रही थीं, फिर भी उद्दीपन मिलने पर वे अधिक 'एक्शन पोटेंशियल' (सूचना ले जाने वाले विद्युत स्पाइक्स) उत्पन्न कर रही थीं। ये स्पाइक्स स्वयं बड़े और अधिक शक्तिशाली थे। शोधकर्ताओं ने निर्धारित किया कि यह बढ़ी हुई फायरिंग केवल इसलिए नहीं थी क्योंकि कोशिकाएं अपने फायरिंग थ्रेशोल्ड के करीब थीं, बल्कि इसलिए थी क्योंकि ट्यूमर ने उन आयन चैनलों की उपलब्धता को बदल दिया था जो इन विद्युत स्पाइक्स को उत्पन्न करते हैं। कोशिकाएं मस्तिष्क की गतिविधि को चलाने वाले विद्युत प्रवाह को उत्पन्न करने और बनाए रखने में अधिक कुशल हो गई थीं।
यह नया मॉडल मस्तिष्क के ट्यूमर और तंत्रिका तंत्र के बीच जटिल संबंध की जांच करने के लिए एक शक्तिशाली उपकरण प्रदान करता है। मानव कोशिकाओं का उपयोग करके जिन्हें बड़ी संख्या में उगाया जा सकता है, शोधकर्ताओं ने एक ऐसा सिस्टम बनाया है जो स्केलेबल और प्रतिलिपि योग्य (reproducible) दोनों है। यह वैज्ञानिकों को यह देखने की अनुमति देता है कि ट्यूमर उत्तेजना और अवरोध के बीच के संतुलन को कैसे बाधित करते हैं, एक ऐसी प्रक्रिया जिसे जीवित रोगियों में अध्ययन करना कठिन है। निष्कर्ष पुष्टि करते हैं कि ग्लियोमा सक्रिय रूप से आसपास के न्यूरॉन्स के विद्युत गुणों को पुनर्गठित करते हैं, जिससे एक फीडबैक लूप बनता है जहाँ ट्यूमर न्यूरोनल डिसफंक्शन को बढ़ावा देता है, जो बदले में ट्यूमर की अपनी वृद्धि को ईंधन दे सकता है। यह प्लेटफॉर्म मस्तिष्क के प्राकृतिक संतुलन को बहाल करने और दौरों एवं संज्ञानात्मक गिरावट को रोकने के उद्देश्य से नए उपचारों के परीक्षण के लिए एक स्पष्ट और सुलभ तरीका प्रदान करता है।
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