A Human iPSC-Derived Neuron and Glioma Culture Model Reveals Increased Neuronal Excitability and Loss of GABAergic Inhibition
本研究建立了一种由人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的谷氨酸能神经元、GABA能神经元和星形胶质细胞共培养模型，该模型展示了胶质瘤细胞如何诱导过度兴奋并破坏GABA能抑制作用，从而为研究肿瘤诱导的神经元功能障碍及测试治疗干预措施提供了一个可扩展的平台。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
大脑是一个庞大而复杂的网络，其中数十亿个细胞通过相互通信来维持思维、运动和感觉。在这些细胞中，神经元充当主要的信使，通过发射电信号来传递信息。为了保持这一系统的稳定，大脑依赖于兴奋（推动神经元放电）与抑制（使其平静下来）之间的微妙平衡。当这种平衡被打破时，结果就会产生被称为癫痫发作的混乱电风暴。近年来，科学家们发现脑肿瘤，特别是被称为胶质瘤的一种类型，并不仅仅是被动地存在于大脑中；它们会积极地参与周围神经元的活动。这些肿瘤可以劫持局部电路，改变神经元的放电方式，并往往使天平向危险的过度兴奋状态倾斜。了解肿瘤究竟是如何重塑健康脑细胞的行为的，对于开发保护大脑功能的治疗方法至关重要，然而在活体人类身上研究这些相互作用一直极其困难。
为了弥补这一差距，哥伦比亚大学艾尔兰医学中心和马萨诸塞大学查恩医学院的研究人员构建了一种基于人类的新型培养皿模型。他们没有依赖动物大脑或难以获取的人类组织，而是利用人类干细胞培育了一个微型的、具有功能的脑网络。该培养物包含两种必需的神经元类型：发送信号的兴奋性细胞和抑制它们的抑制性细胞，以及帮助网络成熟的支持细胞——星形胶质细胞。通过将胶质瘤细胞引入这个精心构建的环境中，研究团队创造了一个受控的场景，可以实时观察肿瘤如何改变健康人类神经元的行为。
研究人员首先确认了他们的人类细胞培养物运作正常。在培养细胞两个多月后，他们观察到神经元形成了复杂的连接网络，并具备了传输信号所需的微小结构。当他们测试该网络时，它表现出了自发的、协调的活动，非常类似于健康的脑电路。至关重要的是，当他们加入一种通常作为神经元放电“刹车”的化学物质时，网络通过安静下来做出反应。这证明了抑制系统正在正常发挥作用，能够使兴奋性细胞平静下来。
一旦加入胶质瘤细胞，故事发生了戏剧性的变化。在引入肿瘤细胞后一天内，健康的神经元开始更加频繁地放电。研究人员测量了整个网络的这种活动增加，并发现肿瘤不仅仅导致少数细胞行为异常；它驱动整个系统进入了一种过度兴奋的状态。这种增强的活动持续存在，甚至在接下来的三天内变得更加强烈。肿瘤有效地重构了局部环境，将神经元推向了一种持续、混乱放电的状态。
或许最令人震惊的发现是肿瘤如何改变了大脑天然的制动机制。在健康的培养物中，化学刹车能成功地使神经元静默。然而，在含有肿瘤的培养物中，同样的化学物质却产生了相反的效果。它不仅没有使网络平静下来，反而让神经元放电得更快了。这种反转表明，肿瘤从根本上改变了神经元的内部化学性质，将原本旨在停止活动的信号变成了驱动活动的信号。这就像是肿瘤翻转了大脑安全系统的开关，导致那个旨在预防癫痫的机制反而触发了癫痫。
为了理解为什么会发生这种情况，科学家们使用了一种可以监听单个细胞电活动的术语技术来观察单个神经元。他们发现，在肿瘤存在的情况下，兴奋性神经元变得本质上更加敏感。尽管这些细胞处于比平时略微更负的电位状态，但在受到刺激时，它们会产生更多的动作电位——即携带信息的电脉冲。脉冲本身也变得更大、更强有力。研究人员确定，这种增加的放电并非仅仅因为细胞更接近其放电阈值，而是因为肿瘤改变了产生这些电脉冲的离子通道的可利用性。这些细胞变得能够更高效地产生和维持驱动大脑活动的电涌。
这种新模型为研究脑肿瘤与神经系统之间复杂的相互关系提供了强大的工具。通过使用可以大量培育的人类细胞，研究人员创建了一个既具可扩展性又具可重复性的系统。它允许科学家观察肿瘤如何破坏兴奋与抑制之间的平衡，而这一过程在活体患者身上很难研究。研究结果证实，胶质瘤会积极重塑周围神经元的电学特性，创造了一个反馈回路：肿瘤驱动神经元功能障碍，而神经元功能障碍反过来又可能促进肿瘤自身的生长。该平台提供了一种清晰、便捷的方式，用于测试旨在恢复大脑自然平衡并预防伴随这些肿瘤出现的癫痫和认知下降的新疗法。
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