TACTIVS: Test-time actives induction for flexible target-specific virtual screening
TACTIVS एक टेस्ट-टाइम एक्टिव इंडक्शन फ्रेमवर्क है जो एक प्रीट्रेन आणविक फाउंडेशन मॉडल का लाभ उठाकर लेबल-मुक्त कैलिब्रेशन और कनेक्टिविटी-वेटेड ग्राफ प्रोपेगेशन को संयोजित करके लचीला, लक्ष्य-विशिष्ट वर्चुअल स्क्रीनिंग करने के लिए, प्रतिस्पर्धी एनरिचमेंट प्राप्त करता है, भले ही क्वेरी और सपोर्ट एक्टिव्स अलग-अलग रासायनिक श्रृंखलाओं से संबंधित हों, इसके लिए मॉडल फाइन-ट्यूनिंग की आवश्यकता नहीं होती है।
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दवा की खोज के शुरुआती चरणों में, वैज्ञानिक एक 'सुई को घास के ढेर में खोजने' (needle-in-a-haystack) जैसी समस्या का सामना करते हैं। उन्हें लाखों रासायनिक यौगिकों वाले विशाल पुस्तकालयों में से उन कुछ चुनिंद हैंडफुल को खोजना होता है जो किसी विशिष्ट रोग लक्ष्य (disease target) से सफलतापूर्वक जुड़ सकें और उसे नुकसान पहुँचाने से रोक सकें। पारंपरिक रूप से, शोधकर्ता इस खोज को सीमित करने के लिए दो मुख्य रणनीतियों पर भरोसा करते रहे हैं। एक दृष्टिकोण लक्ष्य के भौतिक आकार को देखता है, जैसे कि एक ताला, और एक ऐसी चाबी खोजने की कोशिश करता है जो उसमें फिट हो सके। दूसरा दृष्टिकोण ज्ञात काम करने वाली चाबियों—उन अणुओं को जो पहले से ही लक्ष्य को सक्रिय करने के लिए सिद्ध हो चुके हैं—को देखता है और उनके जैसे दिखने वाले अन्य अणुओं की तलाश करता है। जबकि पहली विधि के लिए लक्ष्य के विस्तृत 3D मानचित्रों की आवश्यकता होती है, दूसरी विधि के लिए कम से कम एक काम करने वाले उदाहरण के होने पर निर्भरता होती है। चुनौती तब उत्पन्न होती है जब वैज्ञानिकों के पास बहुत कम उदाहरण होते हैं, शायद केवल एक ही पुष्ट सक्रिय अणु, और उन्हें लाखों असफल रास्तों पर समय बर्बाद किए बिना और अधिक खोजने की आवश्यकता होती है।
एडिनबर्ग विश्वविद्यालय, कैरोलिंस्का इंस्टीट्यूट और इंपीरियल कॉलेज लंदन के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस विशिष्ट समस्या को हल करने के लिए TACTIVS नामक एक नई विधि विकसित की है। हर बार एक नया सक्रिय अणु खोजे जाने पर एक जटिल कंप्यूटर मॉडल को फिर से प्रशिक्षित (retrain) करने के बजाय, जो आमतौर पर बड़ी मात्रा में डेटा की मांग करता है, TACTIVS रसायनों के पूरे पुस्तकालय को देखने के तरीके को तुरंत पुनर्गठित करके काम करता है। यह प्रणाली आणविक आकारों की एक पूर्व-प्रशिक्षित (pre-trained) समझ का उपयोग करती है और ज्ञात सक्रिय अणुओं का उपयोग करके खोज को तुरंत नया आकार देती है। यह एक ऐसा मानचित्र बनाकर ऐसा करती है जहाँ ज्ञात सक्रिय अणु 'बीकन' (beacons) के रूप में कार्य करते हैं। इसके बाद सिस्टम पुस्तकालय के माध्यम से पथों का पता लगाता है, न केवल उन अणुओं की तलाश करता है जो बीकन्स के बिल्कुल समान दिखते हैं, बल्कि उन अणुओं की भी तलाश करता है जो रासायनिक समानता की एक श्रृंखला के माध्यम से उनसे जुड़े हुए हैं। यह सिस्टम को ऐसे आशाजनक उम्मीदवारों को खोजने की अनुमति देता है जो शुरुआती उदाहरणों से काफी अलग दिख सकते हैं लेकिन फिर भी उसी कार्यात्मक परिवार से संबंधित हैं।
शोधकर्ताओं ने वर्चुअल स्क्रीनिंग प्रदर्शन को मापने के लिए उपयोग किए जाने वाले कई बड़े, मानक डेटासेट्स पर इस दृष्टिकोण का परीक्षण किया। लगभग 150 विभिन्न जैविक लक्ष्यों वाले एक परीक्षण में, इस नई विधि ने केवल एक ज्ञात सक्रिय अणु दिए जाने पर मौजूदा तकनीकों की तुलना में सक्रिय अणुओं की पहचान कहीं अधिक प्रभावी ढंग से की। जब टीम ने ज्ञात सक्रिय उदाहरणों की संख्या बढ़ाकर दस कर दी, तो सही यौगिकों को खोजने की इसकी क्षमता में उल्लेखनीय सुधार हुआ, जिसने पारंपरिक आकार-मिलान (shape-matching) उपकरणों और अन्य उन्नत लर्निंग-आधारित प्रणालियों दोनों को पीछे छोड़ दिया। महत्वपूर्ण रूप से, यह विधि साबित करने में सफल रही कि वह सक्रिय अणुओं को तब भी खोज सकती है जब वे शुरुआती उदाहरणों से रासायनिक रूप से भिन्न हों। एक सख्त परीक्षण में, जहाँ ज्ञात सक्रिय अणु और लक्ष्य यौगिक पूरी तरह से अलग रासायनिक परिवारों से थे, सिस्टम फिर भी सही यौगिकों को यादृच्छिक संभावना (random chance) की तुलना में बहुत उच्च रैंक देने में सफल रहा। यह सुझाव देता है कि यह विधि केवल शुरुआती अणुओं की करीबी नकल नहीं ढूंढ रही है, बल्कि प्रभावी दवाओं के नए प्रकारों को खोजने के लिए व्यापक रासायनिक परिदृश्य को सफलतापूर्वक नेविगेट कर रही है।
इस सफलता का मूल यह है कि सिस्टम डेटा को कैसे संभालता है। कंप्यूटर मॉडल के आंतरिक सेटिंग्स को नए लक्ष्य के अनुरूप बदलने के बजाय, जो बहुत कम डेटा के साथ अस्थिर हो सकता है, शोधकर्ताओं ने डेटा को मापने के तरीके को बदला। उन्होंने एक गणितीय रूपांतरण (mathematical transformation) लागू किया जो बैकग्राउंड शोर को हटा देता है और वर्तमान खोज के लिए महत्वपूर्ण विशिष्ट अंतरों को उजागर करता है। यह सिस्टम को अणुओं के बीच के संबंधों को अधिक स्पष्ट रूप से देखने की अनुमति देता है। ज्ञात सक्रिय अणुओं के साथ सीधे तुलना और पुस्तकालय में अणु एक-दूसरे से कैसे जुड़े हैं, इसके व्यापक विश्लेषण को जोड़कर, सिस्टम एक ऐसी रैंकिंग बनाता है जो उपलब्ध जानकारी के साथ विकसित होती रहती है। यदि कोई वैज्ञानिक प्रयोग के दौरान एक नया सक्रिय यौगिक खोजता है, तो वह बस उसे सूची में जोड़ सकता है, और सिस्टम बिना पुन: प्रशिक्षित हुए तुरंत रैंकिंग की पुनर्गणना कर लेता है।
यह कार्य प्रदर्शित करता है कि एक एकल प्रयोगात्मक परिणाम के मूल्य को एक लचीली, पुस्तकालय-व्यापी खोज के माध्यम से अधिकतम किया जा सकता है। निष्कर्ष बताते हैं कि कई दवा खोज अभियानों के लिए, विशेष रूप से जहाँ डेटा की कमी है, सबसे प्रभावी रणनीति प्रत्येक लक्ष्य के लिए एक नया मॉडल बनाना नहीं है, बल्कि रसायन विज्ञान की एक साझा, मजबूत समझ का उपयोग करना और मौके पर ही खोज रणनीति को अनुकूलित करना है। शोधकर्ताओं ने पाया कि जैसे-जैसे संदर्भ सेट में अधिक सक्रिय अणु जोड़े गए, खोज की गुणवत्ता लगातार सुधरती गई, जिससे पुष्टि हुई कि यह विधि संचित साक्ष्यों से सीखती है। यह सिद्ध करके कि एक सिस्टम स्थिर रह सकता है जबकि खोज रणनीति नए लक्ष्यों के अनुकूल होती है, यह दृष्टिकोण खोज के शुरुआती, डेटा-विहीन चरणों में नई दवाओं की पहचान करने के लिए एक व्यावहारिक और कुशल मार्ग प्रदान करता है।
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