TACTIVS: Test-time actives induction for flexible target-specific virtual screening
TACTIVS 是一个测试时主动归纳框架，它利用预训练的分子基础模型，通过结合无标签校准和连通性加权图传播，在无需对模型进行微调的情况下，即使当查询活性物与支持活性物属于不同化学系列时，也能实现灵活、针对特定靶点的虚拟筛选，并达到具有竞争力的富集效果。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在药物研发的早期阶段，科学家们面临着大海捞针的问题。他们必须从包含数百万种化合物的海量库中，筛选出极少数可能成功结合特定疾病靶点并阻止其造成伤害的化学物质。传统上，研究人员依赖两种主要策略来缩小搜索范围。一种方法观察靶点的物理形状（类似于锁），并试图寻找与之匹配的钥匙；另一种方法则观察已知的有效“钥匙”——即已被证明能激活该靶点的分子——并寻找与其相似的其他分子。虽然第一种方法需要靶点的详细三维图谱，但第二种方法则依赖于至少有一个已知的有效范例。挑战在于，当科学家仅有的已知案例非常少（例如只有一个确认有效的分子）时，他们需要在不浪费时间在数百万个死胡同上的情况下找到更多分子。
来自爱丁堡大学、卡罗林斯卡学院和伦敦帝国理工学院的研究团队开发了一种名为 TACTIVS 的新方法来解决这一特定问题。TACTIVS 并不试图在每次发现新的活性分子时都重新训练复杂的计算机模型（这通常需要大量数据），而是通过瞬间重组计算机看待整个化学库的方式来运作。该系统利用一个预训练好的、关于分子形状的固定理解，并使用仅有的几个已知活性分子来立即重塑搜索过程。它通过创建一个以已知活性分子作为“灯塔”的地图来实现这一点。随后，系统会在库中追踪路径，不仅寻找与灯塔看起来完全相同的分子，还寻找那些通过化学相似性链条与灯ola相连的分子。这使得系统能够找到那些虽然看起来与起始示例迥异，但仍属于同一功能家族的有潜力的候选者。
研究人员在几个用于基准测试虚拟筛选性能的大型标准数据集上测试了这种方法。在一项涉及近 150 个不同生物靶点的测试中，当仅给定一个已知活性分子时，该新方法识别活性分子的效率远高于现有技术。当团队将已知活性示例的数量增加到十个时，该方法寻找正确化合物的能力显著提升，表现优于传统的形状匹配工具和其他先进的学习型系统。至关重要的是，该方法证明了即使在已知活性分子与目标化合物在化学结构上截然不同的情况下，它依然能够找到活性分子。在一次严格的测试中，已知活性分子与目标化合物来自完全不同的化学家族，该系统仍能让正确的化合物排名远高于随机概率所允许的水平。这表明该方法不仅仅是在寻找起始分子的近亲副本，而是成功地在更广阔的化学景观中进行导航，以寻找新型有效药物。
这一成功的核心在于系统处理数据的方式。研究人员并没有调整计算机模型的内部设置以适应新靶点（这在数据极少时会导致不稳定），而是调整了数据的测量方式。他们应用了一种数学变换，去除了背景噪声，并突出了对当前搜索至关重要的特定差异。这使得系统能够更清晰地观察分子之间的关系。通过将与已知活性分子的直接比较与对库中分子相互连接方式的更广泛分析相结合，系统创建了一个随着信息增加而不断演化的排名。如果科学家在实验过程中发现了一个新的活性化合物，他们只需将其加入列表，系统就会立即重新计算排名，而无需重新训练。
这项工作表明，通过使用灵活的、全库范围的搜索来最大化单个实验结果的价值，可以实现极高的效率。研究结果表明，对于许多药物研发活动，尤其是在数据匮乏的情况下，最有效的策略不是为每个靶点构建一个新模型，而是利用一套共享的、稳健的化学理解，并实时调整搜索策略。研究人员发现，随着更多活性分子被添加到参考集中，搜索质量稳步提高，这证实了该方法能够从积累的证据中学习。通过证明一个系统可以在保持固定的同时，使搜索策略适应新靶点，这种方法为在数据贫乏的药物发现早期阶段识别新药提供了一条切实且高效的路径。
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