USP13 stabilizes prohibitin 1 to support CD14 turnover and restrain TLR4-NLRP3 inflammatory signaling in sepsis
यह अध्ययन सेप्सिस में एक USP13-PHB1-CD14 प्रोटियोस्टैटिक अक्ष (axis) की पहचान करता है जहाँ USP13, CD14 के टर्नओवर को बढ़ावा देने के लिए प्रोहिबिटिन 1 को स्थिर करता है, जिससे TLR4-NLRP3 सूजन संबंधी सिग्नलिंग नियंत्रित होती है और मृत्यु दर कम होती है।
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जब शरीर एक गंभीर संक्रमण का सामना करता है, तो उसे एक बारीक संतुलन बनाए रखना पड़ता है। उसे हमलावर कीटाणुओं से लड़ने के लिए एक शक्तिशाली रक्षा प्रणाली को जुटाना होता है, लेकिन यदि वह रक्षा बहुत अधिक आक्रामक हो जाए, तो वह शरीर पर ही पलट सकती है, जिससे अंगों की विफलता और मृत्यु हो सकती है। यह खतरनाक अति-प्रतिक्रिया सेप्सिस (sepsis) की एक पहचान है, जो एक ऐसी स्थिति है जहाँ प्रतिरक्षा प्रणाली अपनी प्रतिक्रिया को नियंत्रित करने की क्षमता खो देती है। इस युद्ध के मोर्चे पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सतह पर विशेष सेंसर होते हैं। ये सेंसर दरवाज़े की घंटी की तरह काम करते हैं, जो बैक्टीरिया के संकेतों का पता चलते ही अलार्म बजा देते हैं। ऐसा ही एक सेंसर, जिसे CD14 कहा जाता है, एक अन्य सेंसर TLR4 के साथ मिलकर काम करता है ताकि एक सामान्य जीवाणु घटक को पहचाना जा सके और सूजन संबंधी प्रतिक्रिया (inflammatory response) को सक्रिय किया जा सके। शरीर के पास इन सेंसरों को काम पूरा होने के बाद बंद करने के लिए अंतर्निहित तंत्र भी हैं, ताकि अलार्म हमेशा के लिए बजता न रहे। इन सेंसरों को बंद करने की इस प्रक्रिया में उन्हें हटाने के लिए 'टैग' करना शामिल है, जो बिल्कुल वैसा ही है जैसे किसी पैकेज पर "डिस्कार्ड" (निकालने) का स्टिकर लगा देना ताकि कोशिका का रीसाइक्लिंग केंद्र जान सके कि उसे तोड़ना है। यदि यह रीसाइक्लिंग प्रणाली विफल हो जाती है, तो सेंसर जमा होने लगते हैं, अलार्म बजता रहता है, और शरीर अनियंत्रित सूजन से जूझता है।
शोधकर्ता लंबे समय से जानते थे कि एक प्रोटीन जिसे प्रोहिबिटिन 1 या PHB1 कहा जाता है, CD14 सेंसर के लिए इस रीसाइक्लिंग प्रक्रिया को प्रबंधित करने में मदद करता है। हालांकि, शंघाई जियाओ टोंग विश्वविद्यालय और फुदान विश्वविद्यालय के वैज्ञानिकों के एक नए अध्ययन से पता चला है कि PHB1 स्वयं नाजुक है और इसे अपना काम करने के लिए सुरक्षा की आवश्यकता होती है। टीम ने पाया कि एक अन्य प्रोटीन, USP13, PHB1 के लिए एक संरक्षक (guardian) के रूप में कार्य करता है। जब शरीर सेप्सिस के तनाव से गुजर रहा होता है, तो इस संरक्षक प्रोटीन का स्तर गिर जाता है। पर्याप्त USP13 के बिना, PHB1 बहुत तेज़ी से टूट जाता है। इससे CD14 सेंसर अपने प्रबंधक के बिना रह जाते हैं, जिससे वे कोशिका की सतह पर जमा होने लगते हैं। इसका परिणाम एक अनियंत्रित सूजन संबंधी संकेत है जो फेफड़ों को नुकसान पहुँचाता है और मृत्यु के जोखिम को बढ़ाता है। शोधकर्ताओं ने पाया कि PHB1 के स्तर को बहाल करने से, यहाँ तक कि संरक्षक प्रोटीन की अनुपस्थिति में भी, इस तूफान को शांत किया जा सकता था और जीवित रहने की दर में सुधार किया जा सकता था। यह कार्य एक विशिष्ट श्रृंखला की पहचान करता है जो यह नियंत्रित करती है कि प्रतिरक्षा प्रणाली अपने स्वयं के अलार्म को कैसे बंद करती है, जिससे यह समझने में नई दृष्टि मिलती है कि सेप्सिस अनियंत्रित क्यों हो जाता है।
इस खोज की यात्रा मानव डेटा के विश्लेषण के साथ शुरू हुई। शोधकर्ताओं ने पचास-एक सेप्सिस रोगियों और बाईस स्वस्थ लोगों के रक्त के नमूनों से प्राप्त आनुवंशिक जानकारी का विश्लेषण किया। उन्होंने पाया कि स्वस्थ समूह की तुलना में सेप्सिस वाले रोगियों में USP13 के लिए जीन काफी शांत (कम सक्रिय) था। यह सुनिश्चित करने के लिए कि यह केवल संक्रमण के दौरान रक्त में अत्यधिक श्वेत रक्त कोशिकाओं के कारण होने वाला प्रभाव नहीं है, उन्होंने अपने विश्लेषण को समायोजित किया, और USP13 में गिरावट स्पष्ट बनी रही। उन्होंने शंघाई के एक अस्पताल में भर्ती बुजुर्ग रोगियों के एक छोटे समूह को भी देखा, जिनका निदान सेप्सिस होने के क्षण से लेकर एक सप्ताह बाद तक ट्रैक किया गया। इन रोगियों में, USP13 का स्तर शुरुआत में कम था, लेकिन बीमारी के शुरुआती चरणों से गुजरते समय इसमें सुधार के संकेत मिले। इस पैटर्न ने सुझाव दिया कि USP13 की कमी बीमारी की एक वास्तविक विशेषता थी, न कि केवल एक यादृच्छिक उतार-चढ़ाव।
यह समझने के लिए कि इस प्रोटीन के गायब होने पर क्या होता है, टीम ने प्रयोगशाला मॉडलों का सहारा लिया। उन्होंने डिशों में मानव फेफड़ों की कोशिकाएं उगाईं और उनमें USP1able USP13 की मात्रा को कम कर दिया। जब इन कोशिकाओं को एक ऐसे जीवाणु विष (toxin) के संपर्क में लाया गया जो सूजन को ट्रिगर करता है, तो USP13 की कमी वाली कोशिकाओं को बहुत अधिक नुकसान हुआ। उन्होंने रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज नामक हानिकारक अणु अधिक मात्रा में पैदा किए, जो कोशिका के भीतर जंग की तरह काम करते हैं, और वे सामान्य कोशिकाओं की तुलना में बहुत तेज़ी से मरने के लक्षण भी दिखाए। इन कोशिकाओं ने TNF-alpha और IL-6 जैसे उच्च स्तर के सूजन संबंधी रसायनों को भी छोड़ा, जो शरीर का मदद के लिए चिल्लाने का तरीका हैं लेकिन अधिक मात्रा में विनाशकारी हो सकते हैं। इन प्रयोगों ने पुष्टि की कि बिना USP13 के, कोशिकाएं संक्रमण के तनाव को उतनी अच्छी तरह से नहीं संभाल सकती जितनी उन्हें संभालनी चाहिए।
वैज्ञानिकों ने फिर जांच की कि USP13 कोशिका की रक्षा कैसे करता है। उन्होंने पाया कि USP13 भौतिक रूप से PHB1 से जुड़ता है। कोशिका जीव विज्ञान की भाषा में, प्रोटीन अक्सर यूबिक्विटिन (ubiquitin) नामक छोटे टैग ले जाते हैं जो उन्हें विनाश के लिए चिह्नित करते हैं। टीम ने दिखाया कि जब USP13 मौजूद होता है, तो यह PHB1 से इन टैगों को हटा देता है, प्रभावी रूप से इसे टूटने से बचाता है। USP13 के बिना, PHB1 को टैग किया जाता है और बहुत तेज़ी से नष्ट कर दिया जाता है। इस संबंध को यह दिखाकर सिद्ध किया गया कि USP13 का एक संस्करण जिसने इन टैगों को काटने की क्षमता खो दी थी, वह PHB1 की रक्षा नहीं कर सका। परिणाम एक स्पष्ट कमांड चेन थी: USP13, PHB1 को स्थिर रखता है, और PHB1 को CD14 सेंसरों को प्रबंधित करने के लिए आवश्यक है।
यह देखने के लिए कि क्या यह श्रृंखला एक जीवित जीव में भी कायम रहती है, शोधकर्ताओं ने चूहों का उपयोग किया। उन्होंने चूहों की नसों में एक वायरस इंजेक्ट किया ताकि USP13 या PHB1 के स्तर को कम किया जा सके। जब इन चूहों को बाद में सेप्सिस की नकल करने के लिए जीवाणु विष की खुराक दी गई, तो सामान्य चूहों की तुलना में उनकी मृत्यु दर बहुत अधिक थी। उनका रक्त सूजन संबंधी रसायनों के उच्च स्तर से भरा हुआ था, और उनके फेफड़ों में गंभीर तनाव और कोशिका मृत्यु के लक्षण दिखाई दिए। इसने सिद्ध किया कि जोड़ी के किसी भी हिस्से को खोने से जानवर संक्रमण के प्रति बहुत अधिक संवेदनशील हो जाते हैं।
अध्ययन का सबसे महत्वपूर्ण हिस्सा यह परीक्षण करना था कि क्या USP13 के नुकसान से होने वाले नुकसान को PHB1 को बहाल करके ठीक किया जा सकता है। शोधकर्ताओं ने ऐसे चूहे बनाए जिनमें USP13 की कमी थी, लेकिन फिर उन्हें एक वायरल वेक्टर का उपयोग करके PHB1 की खुराक दी गई। ये चूहे सेप्सिस की चुनौती में उन चूहों की तुलना में बहुत अधिक दर से जीवित रहे जिनमें दोनों प्रोटीनों की कमी थी। उनमें सूजन संबंधी रसायनों का स्तर गिर गया, और उनके फेफड़े स्वस्थ दिखे। अपने निष्कर्षों को वास्तविक दुनिया के उपचार के लिए अधिक प्रासंगिक बनाने के लिए, उन्होंने PHB1 के एक संस्करण का भी परीक्षण किया जिसे आनुवंशिक इंजीनियरिंग पर निर्भर रहने के बजाय सीधे शरीर में इंजेक्ट किया जा सकता है। जब उन्होंने USP13 के लिए साइलेंस किए गए चूहों को यह प्रोटीन दिया, तब भी इसने संक्रमण शुरू होने के घंटों बाद भी सूजन को कम किया और जीवित रहने की दर में सुधार किया। इससे पता चला कि गायब संरक्षक द्वारा उत्पन्न समस्या को उस कार्यकर्ता को वापस लाकर हल किया जा सकता है जिसकी उसे रक्षा करनी थी।
टीम ने यह भी पता लगाया कि यह तंत्र सेप्सिस के एक अधिक जटिल मॉडल में कैसे काम करता है, जिसमें चूहों के पेट में मानव मल बैक्टीरिया के मिश्रण को इंजेक्ट करना शामिल है। यह एक वास्तविक जीवन के संक्रमण की नकल करता है जहाँ केवल एक विष के बजाय कई प्रकार के बैक्टीरिया शामिल होते हैं। परिणाम समान थे: USP13 या PHB1 की कमी वाले चूहों को अधिक कष्ट हुआ, और PHB1 को बहाल करने ने उन्हें बचा लिया। इसके अलावा, उन्होंने दिखाया कि इन प्रोटीनों के बीच संबंध पूरी तरह से एकतरफा था। PHB1 को बहाल करने से USP13 की कमी से होने वाली समस्याओं को ठीक किया गया, लेकिन अतिरिक्त USP13 जोड़ने से PHB1 की कमी से होने वाली समस्याओं को ठीक नहीं किया जा सका। इसने पुष्टि की कि PHB1 नियंत्रण के पदानुक्रम (hierarchy) में सीधे तौर पर USP13 के नीचे स्थित है।
अंत में, शोधकर्ताओं ने इस प्रभाव का पीछा सीधे CD14 सेंसरों तक किया। उन्होंने पाया कि जब PHB1 गायब था, तो CD14 सेंसरों को हटाने के लिए टैग नहीं किया जा रहा था। इसके बजाय, वे कोशिकाओं की सतह पर जमा होने लगे। इस संचय का अर्थ था कि कोशिकाएं जीवाणु संकेतों के प्रति अति-संवेदनशील हो गईं, जिससे अत्यधिक सूजन हुई जिसने जानवरों को मार डाला। PHB1 को बहाल करने से, टैगिंग प्रक्रिया सामान्य हो गई, सेंसरों को हटा दिया गया, और सूजन संबंधी प्रतिक्रिया को वापस नियंत्रण में लाया गया।
यह अध्ययन सेप्सिस का तत्काल इलाज प्रदान नहीं करता है, न ही यह दावा करता है कि मरीजों को PHB1 देना एक तैयार उपचार है। शोधकर्ता सावधानीपूर्वक नोट करते हैं कि उन्होंने अभी तक मनुष्यों में ऐसे उपचार के लिए सर्वोत्तम खुराक, समय और दीर्घकालिक सुरक्षा निर्धारित नहीं की है। हालांकि, यह कार्य एक टूटे हुए मार्ग का स्पष्ट मानचित्र प्रदान करता है। यह दिखाता है कि सेप्सिस में, शरीर एक सुरक्षात्मक प्रोटीन खो देता है जो दूसरे प्रोटीन को स्थिर रखता है, जो बदले में प्रतिरक्षा प्रणाली के सेंसरों को बेकाबू होने देता है। इस विशिष्ट कड़ी की पहचान करके, अध्ययन भविष्य के अनुसंधान के लिए एक नया लक्ष्य प्रदान करता है, यह सुझाव देता है कि इस प्रोटीन श्रृंखला को स्थिर करने के लिए डिज़ाइन किए गए उपचार एक दिन शरीर को उसकी अपनी रक्षा पर नियंत्रण पाने में मदद कर सकते हैं।
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