Germline pharmacogenomic predictors of treatment-related toxicity in non-small cell lung cancer: a systematic review of the discovery-to-implementation gap

कैंसर के खिलाफ लड़ाई में, डॉक्टर ट्यूमर को पढ़ने में असाधारण रूप से कुशल हो गए हैं। कई रोगियों के लिए, विशेष रूप से नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर वाले रोगियों के लिए, मानक उपचार अब कैंसर कोशिकाओं के भीतर डीएनए (DNA) का अनुक्रमण (sequencing) करना है ताकि विशिष्ट कमजोरियों को खोजा जा सके, और फिर उस लक्ष्य पर प्रहार करने के लिए डिज़ाइन की गई दवा चुनी जा सके। इस दृष्टिकोण ने उपचार को बदल दिया है, लेकिन इसमें एक अंधा बिंदु (blind spot) है। जबकि डॉक्टर कैंसर के जेनेटिक कोड को पढ़ना जानते हैं, वे अक्सर यह अनुमान नहीं लगा पाते कि एक विशिष्ट रोगी का स्वस्थ शरीर उस दवा के प्रति कैसी प्रतिक्रिया देगा। जो उपचार कैंसर कोशिकाओं को मार देते हैं, वे गंभीर और कभी-कभी जीवन के लिए घातक दुष्प्रभाव भी पैदा कर सकते हैं, जिससे डॉक्टरों को खुराक कम करने या उपचार को पूरी तरह से रोकने के लिए मजबूर होना पड़ता है। दशकों से, वैज्ञानिक आशा करते रहे हैं कि एक रोगी की वंशानुगत आनुवंशिक संरचना—उनका जर्मलाइन डीएनए (germline DNA), जिसके साथ वे पैदा हुए थे—एक क्रिस्टल बॉल (भविeta बताने वाला गोला) की तरह काम कर सकता है, जो विषाक्त प्रतिक्रिया शुरू होने से पहले उन्हें चेतावनी दे सके। विचार सरल है: यदि हम उपचार शुरू करने से पहले रोगी के जीन का परीक्षण कर सकें, तो हम शायद सबसे खराब दुष्प्रभावों से बच पाएंगे और उपचार को सही दिशा में रख पाएंगे।

स्पेन, मैक्सिको और संयुक्त राज्य अमेरिका के शोधकर्ताओं द्वारा किया गया एक नया व्यवस्थित समीक्षा (systematic review) इस वादे पर गहराई से नज़र डालता है। टीम ने पंद्रह अलग-अलग देशों के पैंतीस हालिया अध्ययनों को एकत्र और विश्लेषित किया, जिसमें फेफड़ों के कैंसर के रोगियों में उपचार की विषाक्तता (toxicity) की भविष्यवाणी करने वाले किसी भी वंशानुगत आनुवंशिक मार्कर की तलाश की गई। उन्होंने पारंपरिक कीमोथेरेपी और रेडिएशन से लेकर नई इम्यूनोथेरेपी और लक्षित दवाओं तक, उपचारों की एक विस्तृत श्रृंखला की जांच की। शोधकर्ताओं ने हजारों आनुवंशिक विविधताओं की जांच की, और उन्हें शरीर में उनके कार्यों के आधार पर वर्गीकृत किया: कुछ दवाओं को तोड़ने में मदद करते हैं, कुछ डीएनए क्षति की मरम्मत करते हैं, और कुछ प्रतिरक्षा प्रणाली (immune system) को नियंत्रित करते हैं। उनका लक्ष्य केवल इन निष्कर्षों को सूचीबद्ध करना नहीं था, बल्कि यह देखना था कि क्या उनमें से कोई भी आज डॉक्टर के क्लिनिक में उपयोग किए जाने के लिए पर्याप्त परिपक्व हुआ है। वे जानना चाहते थे कि क्या विज्ञान प्रारंभिक खोज चरण से निकलकर उस बिंदु तक पहुँच गया है जहाँ यह विश्वसनीय रूप से नैदानिक निर्णय ले सके।

इस विशाल खोज के परिणाम एक ऐसे परिदृश्य को प्रकट करते हैं जो संभावनाओं से भरा है लेकिन वर्तमान में विकास के शुरुआती चरणों में फंसा हुआ है। शोधकर्ताओं ने चौंतीस अलग-अलग आनुवंशिक संबंधों की पहचान की जो विशिष्ट वंशानुगत वेरिएंट्स को उपचार के दुष्प्रभावों से जोड़ते प्रतीत होते थे। इनमें वे जीन शामिल थे जो शरीर में दवाओं के आवागमन, क्षतिग्रस्त डीएनए की मरम्मत और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के नियंत्रण में शामिल हैं। इनमें से कुछ संबंध कागज़ पर काफी मजबूत थे। उदाहरण के लिए, एक अध्ययन में पाया गया कि XRCC1 नामक जीन में एक विशिष्ट भिन्नता वाले रोगियों में प्लैटिनम-आधारित कीमोथेरेपी प्राप्त करते समय गंभीर रक्त विषाक्तता (blood toxicity) का खतरा सोलह गुना अधिक था। एक अन्य अध्ययन ने सुझाव दिया कि GRID2 नामक जीन में एक भिन्नता उच्च सांख्यिकीय विश्वास के साथ कीमोथेरेपी से होने वाले तंत्रिका क्षति (nerve damage) की भविष्यवाणी कर सकती है।

हालाँकि, जब शोधकर्ताओं ने बारीकी से देखा, तो एक परेशान करने वाला पैटर्न सामने आया। सबसे नाटकीय भविष्यवाणियाँ अक्सर रोगियों के सबसे छोटे समूहों से आई थीं। जिस अध्ययन ने सोलह गुना विषाक्तता की सूचना दी थी, उसमें केवल बावन लोग शामिल थे। जब उसी आनुवंशिक मार्कर का परीक्षण दो सौ पचासी रोगियों के बड़े समूह में किया गया, तो जोखिम घटकर केवल दोगुना रह गया। लगभग पाँच सौ रोगियों के एक और बड़े समूह में, वही मार्कर वास्तव में सुरक्षात्मक प्रतीत हुआ, जिसने विषाक्तता के जोखिम को बढ़ाने के बजाय उसे कम कर दिया। यह घटना, जिसे "विनर का अभिशाप" (winner's curse) कहा जाता है, तब होती है जब लिंक खोजने वाला पहला अध्ययन छोटा और भाग्यशाली होता है, जो एक अतिरंजित परिणाम प्रस्तुत करता है जिसे बाद के बड़े अध्ययन दोहराने में विफल रहते हैं। शोधकर्ताओं ने पाया कि यह कोई अकेला मामला नहीं था; पूरे अध्ययन में, अध्ययन जितना छोटा था, रिपोर्ट किया गया प्रभाव उतना ही बड़ा था।

केवल दो-तीस-चार संबंधों ने एक कठोर सांख्यिकीय परीक्षण पास किया, जो इस तथ्य को ध्यान में रखता है कि एक साथ इतने सारे अलग-अलग जीन की जाँच की जा रही थी। इनमें से एक में PPARα नामक जीन शामिल था, जो शरीर द्वारा एलेक्टिनिब (alectinib) नामक एक विशिष्ट लक्षित दवा को संसाधित करने को नियंत्रित करता है। इस जीन के एक निश्चित संस्करण वाले रोगियों में गंभीर दुष्प्रभाव होने की बहुत अधिक संभावना थी, और इस निष्कर्ष का समर्थन करने वाले डेटा ने दिखाया कि इन रोगियों के रक्त में दवा का स्तर अधिक था। दूसरा जीवित बचा संबंध GRID2 जीन और तंत्रिका क्षति से संबंधित था। फिर भी, ये आशाजनक संकेत भी महत्वपूर्ण बाधाओं का सामना कर रहे हैं। इनमें से किसी भी उम्मीदवार की स्वतंत्र रूप से शोधकर्ताओं की एक अलग टीम द्वारा रोगियों के एक नए समूह का उपयोग करके पुष्टि नहीं की गई है, जो कि एक नियमित उपयोग के लिए परीक्षण की सिफारिश करने से पहले आवश्यक एक महत्वपूर्ण कदम है। इसके अलावा, किसी भी शीर्ष उम्मीदवार का प्रोस्पेक्टिव ट्रायल (prospective trial) में मूल्यांकन नहीं किया गया है जहाँ डॉक्टर आनुवंशिक परीक्षण का उपयोग उपचार के निर्णयों को निर्देशित करने के लिए करते हैं और यह मापते हैं कि क्या यह वास्तव में रोगी के परिणामों में सुधार करता है।

समीक्षा ने आबादी की विविधता के संबंध में साक्ष्य के अंतर को भी रेखांकित किया। अधिकांश डेटा एशियाई समूहों (cohorts) से आया था, विशेष रूप से चीन, भारत और सिंगापुर से। जबकि यह उन आबादी में इन आनुवंशिक मार्करों के काम करने के तरीके को समझने के लिए एक ठोस आधार प्रदान करता है, यह यूरोपीय, अफ्रीकी या अन्य वंशों के रोगियों के लिए एक बड़ा प्रश्नचिह्न छोड़ देता है। आनुवंशिक विविधताएं समूहों के बीच काफी भिन्न हो सकती हैं, और एक मार्कर जो एक आबादी में विषाक्तता की भविष्यवाणी करता है, वह दूसरी आबादी में उसी तरह काम नहीं कर सकता है। शोधकर्ताओं ने नोट किया कि विविध समूहों में स्वतंत्र सत्यापन के बिना, यह जानना असंभव है कि ये निष्कर्ष सार्वभौमिक हैं या विशिष्ट आनुवंशिक पृष्ठभूमि के लिए।

अंततः, यह शोध पत्र निष्कर्ष निकालता है कि इस क्षेत्र में मुख्य चुनौती नए आनुवंशिक मार्कर खोजना नहीं है; चुनौती साक्ष्य को परिपक्व बनाना है। वर्तमान शोध मुख्य रूप से अन्वेषणात्मक है, जो दिलचस्प सुरागों से भरा है लेकिन अभी तक विश्वसनीय साबित नहीं हुआ है। एक प्रारंभिक खोज से नैदानिक परीक्षण तक का मार्ग लंबा है और इसके लिए स्वतंत्र पुनरावृत्ति (replication), यह कार्य करने के तरीके का कार्यात्मक प्रमाण और यह प्रदर्शन करना आवश्यक है कि परीक्षण का उपयोग करने से रोगियों को लाभ होता है। जब तक ये चरण पूरे नहीं हो जाते, तब तक फेफड़ों के कैंसर में उपचार की विषाक्तता की भविष्यवाणी करने और उसे रोकने के लिए वंशानुगत आनुवंशिकी का उपयोग करने का वादा केवल एक वादा ही बना रहेगा। शोधकर्ता एक नया ढांचा प्रस्तावित करते हैं जो इन उम्मीदवारों को आगे बढ़ाने में मदद करे, और वैज्ञानिक समुदाय से आग्रह करते हैं कि वे केवल खोज के बजाय कठोर सत्यापन पर ध्यान केंद्रित करें। फिलहाल, डॉक्टरों को नैदानिक अवलोकन और अनुभव के आधार पर उपचार की विषाक्तता का प्रबंधन करना जारी रखना होगा, क्योंकि वह आनुवंशिक क्रिस्टल बॉल जिसकी उन्होंने आशा की थी, अभी रास्ता दिखाने के लिए पर्याप्त स्पष्ट नहीं है।