Germline pharmacogenomic predictors of treatment-related toxicity in non-small cell lung cancer: a systematic review of the discovery-to-implementation gap

In de strijd tegen kanker zijn artsen bijzonder vaardig geworden in het lezen van de tumor zelf. Voor veel patiënten, vooral die met niet-kleincellige longkanker, houdt de standaardzorg nu in dat de DNA binnen de kankercellen wordt gesequenced om specifieke zwakheden te vinden, om vervolgens een medicijn te kiezen dat ontworpen is om dat doelwit te raken. Deze aanpak heeft de behandeling getransformeerd, maar kent een blinde vlek. Hoewel artsen weten hoe ze de genetische code van de kanker moeten lezen, kunnen ze vaak niet voorspellen hoe het gezonde lichaam van een specifieke patiënt op het medicijn zal reageren. Behandelingen die kankercellen doden, kunnen ook ernstige, soms levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken, waardoor artsen gedwongen worden de dosis te verlagen of de therapie volledig te stoppen. Decennialang hebben wetenschappers gehoopt dat het overgeërfde genetische profiel van een patiënt — hun kiembaan-DNA, waarmee ze zijn geboren — als een kristallen bol zou kunnen fungeren, die hen waarschuwt voordat een toxische reactie begint. Het idee is simpel: als we de genen van een patiënt kunnen testen voordat de behandeling begint, kunnen we wellicht de ergste bijwerkingen vermijden en de therapie op koers houden.

Een nieuwe systematische review door onderzoekers in Spanje, Mexico en de Verenigde Staten werpt een kritische blik op deze belofte. Het team verzamelde en analyseerde vijfendertig recente studies uit vijftien verschillende landen, op zoek naar enige overerfelijke genetische markers die de behandelingstoxiciteit bij longkankerpatiënten zouden kunnen voorspellen. Ze bekeken een breed scala aan behandelingen, van traditionele chemotherapie en radiotherapie tot nieuwere immunotherapieën en gerichte medicijnen. De onderzoekers onderzochten duizenden genetische variaties, gegroepeerd op basis van wat ze in het lichaam doen: sommige helpen bij de afbraak van medicijnen, andere herstellen DNA-schade, en weer andere reguleren het immuunsysteem. Hun doel was niet alleen om deze bevindingen op te sommen, maar om te zien of een deel daarvan al volwassen genoeg was om vandaag de dag in een spreekkamer te worden gebruikt. Ze wilden weten of de wetenschap de fase van de initiële ontdekking was gepasseerd en het punt had bereikt waarop het betrouwbaar klinische beslissingen kan sturen.

De resultaten van deze enorme zoektocht onthullen een landschap dat vol potentie zit, maar momenteel nog in de vroege stadia van ontwikkeling blijft steken. De onderzoekers identificeerden vierendertig verschillende genetische associaties die leken te koppelen tussen specifieke overerfelijke varianten en behandelingsbijwerkingen. Dit omvatte genen betrokken bij hoe het lichaam medicijnen rondvoert, hoe het beschadigd DNA herstelt en hoe het de immuunrespons controleert. Sommige van deze verbanden waren op papier vrij sterk. Zo vond één studie dat patiënten met een specifieke variatie in een gen genaamd XRCC1 zestien keer meer kans hadden op ernstige bloedtoxiciteit bij het ontvangen van platina-gebaseerde chemotherapie. Een andere studie suggereerde dat een variatie in een gen genaamd GRID2 met een hoge mate van statistische zekerheid zenuwschade door chemotherapie kon voorspellen.

Echter, toen de onderzoekers nauwkeuriger keken, kwam er een verontrustend patroon naar voren. De meest dramatische voorspellingen kwamen vaak voort uit de kleinste groepen patiënten. De studie die een zestienvoudige toename van toxiciteit rapporteerde, betrof slechts tweeënvijftig mensen. Wanneer dezelfde genetische marker werd getest in een grotere groep van tweehonderdvijfentachtig patiënten, daalde het risico naar slechts tweemaal zo hoog. In een nog grotere groep van bijna vijfhonderd patiënten leek dezelfde marker zelfs beschermend te werken, waarbij het risico op toxiciteit werd verminderen in plaats van verhoogd. Dit fenomeen, bekend als de "winner's curse" (de vloek van de winnaar), gebeurt wanneer de eerste studie die een verband vindt klein en gelukkig is, waardoor een overdreven resultaat wordt geproduceerd dat latere, grotere studies niet kunnen reproduceren. De onderzoekers ontdekten dat dit geen geïsoleerd geval was; over de hele linie gold: hoe kleiner de studie, hoe groter de gerapporteerde effectgrootte.

Slechts twee van de vierendertig associaties overleefden een rigoureuze statistische test die ontworpen is om rekening te houden met het feit dat er tegelijkertijd zoveel verschillende genen werden gecontroleerd. Eén hiervan betrof een gen genaamd PPARα, dat helpt bij het reguleren van hoe het lichaam een specifiek gericht medicijn genaamd alectinib verwerkt. Patiënten met een bepaalde versie van dit gen hadden een veel grotere kans op ernstige bijwerkingen, en deze bevinding werd ondersteund door gegevens die lieten zien dat deze patiënten hogere concentraties van het medicijn in hun bloed hadden. De andere overlevende associatie betrof het GRID2-gen en zenuwschade. Toch staan zelfs deze veelbelovende sporen voor grote hindernissen. Geen van de kandidaten is onafhankelijk bevestigd door een apart team van onderzoekers met een nieuwe groep patiënten, een cruciale stap die vereist is voordat een test kan worden aanbevolen voor routinematig gebruik. Bovendien is geen van de topkandidaten geëvalueerd in een prospectieve studie waarbij artsen de genetische test gebruiken om de behandeling te sturen en te meten of dit daadwerkelijk de uitkomsten voor de patiënt verbetert.

De review benadrukte ook een tekort aan bewijs met betrekking tot de diversiteit van de bestudeerde populaties. De meerderheid van de gegevens kwam uit Aziatische cohorten, met name uit China, India en Singapore. Hoewel dit een solide fundament biedt voor het begrijpen van hoe deze genetische markers werken in die populaties, laat het een groot vraagteken achter voor patiënten van Europese, Afrikaanse of andere afstammingsgroepen. Genetische variaties kunnen aanzienlijk verschillen tussen groepen, en een marker die toxiciteit voorspelt in de ene populatie, werkt mogelijk niet op dezelfde manier in een andere. De onderzoekers merkten op dat zonder onafhankelijke validatie in diverse groepen, het onmogelijk is om te weten of deze bevindingen universeel zijn of specifelijk voor bepaalde genetische achtergronden.

Uiteindelijk concludeert het artikel dat de belangrijkste uitdaging in dit veld niet langer het vinden van nieuwe genetische markers is; de uitdaging is het rijpen van het bewijs. De huidige hoeveelheid onderzoek is overwegend verkennend van aard, vol interessante aanwijzingen die nog niet bewezen betrouwbaar zijn. De weg van een initiële ontdekking naar een klinische test is lang en vereist onafhankelijke replicatie, functioneel bewijs van hoe het gen werkt, en een demonstratie dat het gebruik van de test de patiënt helpt. Totdat deze stappen zijn voltooid, blijft de belofte van het gebruik van overerfde genetica om behandelingstoxiciteit te voorspellen en te voorkomen bij longkanker precies dat: een belofte. De onderzoekers stellen een nieuw kader voor om deze kandidaten vooruit te helpen, waarbij ze de wetenschappelijke gemeenschap aansporen om zich te richten op rigoureuze validatie in plaats van enkel op ontdekking. Voor nu moeten artsen de behandelingstoxiciteit blijven beheren op basis van klinische observatie en ervaring, aangezien de genetische kristallen bol waar ze op hoopten nog niet helder genoeg is om de weg te wijzen.